膿毒癥休克患者中應用右美托咪定對去甲腎上腺素維持血壓的影響

胡子龍，張志成，李大偉，帥維正，鄒劍鋒，李 哲，李 琦

膿毒癥是機體對感染的異常反應，可導致危及生命的器官功能障礙，當疾病發展至出現循環系統衰竭和細胞/代謝功能障礙時，即定義為膿毒癥休克[1]。膿毒癥和膿毒癥休克嚴重危害健康，世界衛生組織指出每年約3 000萬患者受其影響，并導致近600萬患者死亡，有效地治療膿毒癥成為醫療領域的全球性問題[2-3]。去甲腎上腺素(Norepinephrine,NE)通過興奮α1腎上腺素能受體，發揮收縮血管的生物學效應，提高血壓,改善組織灌注，繼而改善器官功能。因此，NE在臨床治療過程中廣為接受，成為對抗膿毒癥休克的一線藥物。然而，在一些難治性膿毒癥休克病例中，NE的效果受到了質疑，并且有部分學者推測高水平的NE血藥濃度影響預后。如何在避免NE超負荷的條件下提高藥物效應，是近年來膿毒癥相關研究的熱點，并在一些研究中觀察到α2腎上腺素能受體激動劑能有效改善上述現象。本文旨在對膿毒癥休克患者應用α2受體激動劑右美托咪定，觀察該藥物對NE維持血壓效果的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性試驗研究，通過納入2016年10月21日-2019年12月18日間在中國人民解放軍總醫院第六醫學中心綜合重癥監護病房(Intensive Care Unit，ICU)內治療的87例膿毒癥休克患者，最終46例患者完成干預和觀察研究。納入標準：①年齡≥18歲；②符合膿毒癥Sepsis 3.0診斷標準[3]。排除標準：①妊娠狀態；②昏迷狀態；③液體復蘇后休克糾正；④觀察過程中未達到試驗要求的血壓和鎮靜目標；⑤應用血液凈化治療(Continuous Blood Purification，CBP)或肺復張；⑥高水平呼氣末正壓等影響血流動力學的措施；⑦合并心源性或低血容量性等其它類型的休克、因轉院或轉科中斷治療。本研究獲得醫院倫理委員會批準，所有患者或其法定監護人均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 根據拯救膿毒癥運動發布的2016膿毒癥和膿毒癥休克管理國際指南[1]，對患者實施早期目標導向治療，立即予30 mL/kg晶體液靜滴3 h，同時留取血培養、應用廣譜抗生素、監測生命體征及乳酸(Lactate,Lac)水平。對于充分液體復蘇后平均動脈壓(Mean Arterial Pressure，MAP)仍小于65 mmHg的患者，靜脈持續泵入NE提高MAP至65～70 mmHg。此外，靜脈泵入丙泊酚深度鎮靜，維持鎮靜水平在RASS評分(Richmond Agitation-Sedation Scale，RASS)-3分～-4分。維持患者血壓和鎮靜水平在試驗目標內持續1 h后，進行試驗干預和觀察。整個過程持續24 h，0～8 h階段繼續丙泊酚鎮靜，8～16 h階段更換為靜脈泵入右美托咪定，16～24 h階段再次換回丙泊酚。通過調節NE和鎮靜藥泵入劑量保證治療過程中患者血壓和鎮靜水平處于試驗目標所要求的范圍。

1.3 觀察指標 所有納入研究的患者均放置深靜脈和股動脈導管，運用脈搏指示劑連續心輸出量監測，觀察血流動力學指標，記錄8、16、24 h時的MAP、心率(Heart Rate，HR)、中心靜脈壓(Central Venous Pressure，CVP)、心指數(Cardiac Index，CI)、全身血管阻力指數(Systemic Vascular Resistance Index，SVRI)、Lac、各8 h階段內液體出入量(Input/Output Balance，I/O)以及各觀察節點時鎮靜藥和NE泵入劑量。

2 結果

2.1 患者基本特征 患者年齡為69.00[58.50,74.00]歲，男性19例，體重指數25.56±2.77，Apache Ⅱ評分19.21±3.97，使用控制通氣模式機械通氣的患者36例，術后患者17例。膿毒癥休克的病因多樣，其中肺炎26例，導管相關血流感染8例，膿胸3例，腹膜炎/腸炎5例，筋膜炎2例，腎盂腎炎1例，骨髓炎1例，表1。

表1 患者基本情況[n(%)]

2.2 比較觀察指標在各階段的差異 8、16、24 h時的MAP、HR、CVP、CI、SVRI、Lac和劑量以及各階段I/O比較無統計學差異(P>0.05)。8、24 h時丙泊酚劑量和NE劑量均無統計學差異(P>0.05)，16 h時右美托咪定劑量為0.80[0.75,0.80]μg/(kg·h)，NE劑量為(0.44±0.08)μg/(kg·min)，與8、16 h時相比明顯減少(P<0.05)，表2。

表2 三組時間的觀察對象比較

3 討論

膿毒癥病理改變廣泛，機體細胞以及各系統器官均受累及。雖然文獻證實細胞代謝障礙及微循環功能不良是其病變的基礎[4-6]，但基于醫療的局限性，膿毒癥的臨床診療仍受限于器官、系統水平。膿毒癥患者出現多器官功能衰竭，其中維持全身臟器灌注的循環系統出現功能障礙最為致命[7]，通過各種手段維持組織灌注是對抗膿毒癥休克的核心。目前臨床上通過交感神經系統對抗休克[8-9]，應用外源性兒茶酚胺增強交感神經系統效應，治療膿毒癥休克。其中，具有收縮血管效應的NE，成為膿毒癥休克中血管活性藥物的一線藥物[1]。通過NE與α1受體結合，促進鈣離子內流和細胞去極化，引起血管收縮[10-13]。這種生物學效應能夠有效提高MAP，改善組織灌注，對抗膿毒癥休克的病理生理改變。

通過研究NE治療相關病例，發現其使用劑量與不良預后存在聯系。Boldt等發現危重癥患者人群中死亡病例血中NE水平明顯高于未死亡患者。另一些文獻闡述了在應用NE劑量超過1 μg/(kg·min)的患者人群中，觀察到至少90%的死亡率[14-16]。對于NE導致不良預后的分析中，血管低反應性是討論最多的問題。膿毒癥狀態下，多種原因導致NE介導的血管平滑肌收縮效應失效或減弱[17]。這種現象的存在，導致頑固性休克出現，即使不斷增加NE劑量也無法糾正，最終導致不良預后。目前血管低反應性的發生機制仍不明確，文獻推測多種細胞因子及信號機制參與其中，包括一氧化氮、氧自由基、鈣超載/失敏、平滑肌細胞膜離子通道、前列腺素和環氧合酶2途徑以及腎上腺素能受體失敏等[10，18]。除血管低反應性，導致NE不良預后的另一個因素是交感神經的過度興奮。Martin等[17]通過統計學分析，排除血壓因素，指出大劑量NE是導致死亡的獨立相關因子，提示應用大劑量NE自身的危害性。針對如何在避免NE超負荷的條件下提高藥物效應，研究發現通過應用α2受體激動劑(可樂定或右美托咪定)，能夠改善血管低反應性，減少NE的應用劑量。Geloen等[19]在動物膿毒癥模型中應用可樂定和右美托咪定，與對照組比較，均發現NE與血壓量效曲線明顯提升。目前對于上述觀察結果的機制并未完全明確，推測與α2腎上腺素能受體負反饋調控突觸內的NE釋放相關。

基于α2受體激動劑在膿毒癥休克中的作用仍處于探索階段，且相關文獻實驗設計及實驗對象均差異較大，本研究擬通過臨床試驗觀察右美托咪定的上述效果，整體試驗設計與Morelli等[20]的相似。但鑒于該文章中對于藥效延長影響下一階段觀察結果的考慮，本研究相應的將每個觀察階段延長至8 h，獲取了心輸出量(Cardiac Output，CO)、SVRI以及各階段I/O，嘗試從血流動力學方面對右美托咪定作用作出解釋，與Morelli等[20]的觀察結果一致，本研究也發現了同等血壓及鎮靜條件下，右美托咪定減少了NE的泵入劑量。不同的是與丙泊酚相比，未發現右美托咪定對于HR有更大影響。通過血流動力學簡單的“MAP-CVP=CO×SVR”公式分析，在本研究中，未發現任何CO以及容量出入方面的差異，因此，推論右美托咪定主要通過影響全身血管阻力來維持血壓。而Morelli等[20]的文章中，在CO一致的條件下，右美托咪定應用條件下HR明顯減慢，且該文章無出入量方面的數據對比，根據公式“CO=SV×HR”，本研究得出右美托咪定能夠影響心臟每搏出量的推論。由于本研究將每階段觀察時間延長所致，觀察對象中有近8%的患者因右美托咪定無法維持深度鎮靜而退出觀察。

通過觀察分析，右美托咪定在膿毒癥休克優化NE應用方面具有積極的作用，值得醫學工作者的后續研究探索。本研究存在下列不足，期待今后的相關研究中能夠予以解決：①穩定的血壓和鎮靜對試驗結論的限制；在試驗設計中，為了避免血壓及情緒波動對觀察結果的干擾，納入了處于血流動力學穩定且深度鎮靜的觀察對象進行研究。在此種條件得到的試驗結論能否適用于以頻繁血壓波動為特點的嚴重膿毒癥休克病例，需要更合適的試驗設計來證實。②由于研究資源的局限性，本研究僅納入46例患者，樣本量小，可能降低統計效能。