吉西他濱與培美曲塞聯合順鉑治療晚期NSCLC對患者血清腫瘤標志物及生存時間的影響

康建軍，孫秀娥，高樂

榆林市第一醫院呼吸內科，陜西 榆林718000

肺癌是一種常見且發病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，其5年生存率僅10%～15%[2]，其中有80%～85%的患者肺癌類型為非小細胞肺癌(non-small-cell carcinoma，NSCLC)[3]，臨床上常采用以鉑類為基礎的化療[4]。細胞外基質的重構需要基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)的參與，有研究顯示，MMP可能與惡性腫瘤的發生、發展有著十分密切的聯系[5]；近年來還發現轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)和白介素-27(interleukin-27，IL-27)與機體的免疫功能和炎性反應相關。此外，血清腫瘤標志物可以診斷和監測癌癥患者的病情及其治療的效果，還可以用于判斷患者預后等。本研究通過比較吉西他濱(Gemcitabine+Cisplatin，GC)與培美曲塞(Pemetrexed+Cisplatin，PC)分別聯合順鉑治療NSCLC的效果，探究這兩種化療方案對血清腫瘤標志物及生存時間的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年5月至2018年5月期間在榆林市第一醫院治療的95例NSCLC患者的臨床資料。納入標準：①符合NSCLC相關診斷標準；②病變未侵襲胸膜，且無胸腔積液；③無腦轉移。排除標準：①對研究中的化療藥物不耐受；②合并其他臟器病變或惡心腫瘤者。根據化療方案的不同分為GC組43例和PC組52例。GC組患者中男性25例，女性18例:；年齡43～62歲，平均(52.57±4.86)歲；腺癌23例，鱗癌20例；腫瘤分期：ⅢA期10例，ⅢB期14例，Ⅳ期19例。PC組患者中男性28例，女性24例；年齡42～60歲，平均(51.35±4.25)歲；腺癌30例，鱗癌23例；腫瘤分期：ⅢA期11例，ⅢB期16例，Ⅳ期25例。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均給予地塞米松處理，并補充維生B12及葉酸等。GC組給予GC聯合順鉑進行化療，于第1天和第8天給予GC 1 000 mg/m2靜脈滴注30 min，順鉑75 mg/m2靜脈滴注30～120 min；PC組給予PC聯合順鉑進行化療，于第1天給予PC 500 mg/m2靜脈滴注，時間＞10 min，順鉑的用量及注射方式同GC組。21 d為一個周期，治療兩個周期后觀察其近期療效。完成治療后進入兩年的隨訪期，要求返院復查及進行生存隨訪，患者死亡或失訪時結束，最后一次隨訪時間為2020年5月。

1.3 觀察指標與評價方法(1)近期療效：根據實體瘤療效評價標準[6](Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST)進行判定。①完全緩解(complete response，CR)：腫瘤消失超過1個月，腫瘤標志物回歸標準值；②部分緩解(partial response，PR)：腫瘤體積縮小＞50%，腫瘤標志物降低；③疾病穩定(stable disease，SD)：50%＞腫瘤體積縮小＞25%。④疾病進展(progressive disease，PD)：出現新的病灶，腫瘤體積增大＞25%。總有效率=(CR+PR+SD)/總例數×100%；(2)血清腫瘤標志物及IL-27、TGF-β1和MMP-2檢測：分別于化療前后清晨抽取NSCLC患者空腹靜脈血5 mL，離心取上清液待檢，采用化學微粒子免疫系統測定糖鏈抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)，采用電化學發光免疫分析測定神經元特異性烯醇化酶(NSE)，放射免疫法檢測IL-27、酶聯免疫法檢測轉化生長因子-β1(TGF-β1)和基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)；(3)不良反應：根據毒性反應標準[7](Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)3.0版記錄不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS20.0統計軟件進行數據統計分析，計數資料比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，計量資料符合正態分布，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗。采用Kaplan-Miere生存曲線法分析不同治療方法對患者生存率的影響。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者化療的近期療效比較PC組患者的治療總有效率為90.38%，明顯高于GC組的72.09%，差異有統計學意義(χ2=5.360，P=0.021＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者化療的近期療效比較(例)

2.2 兩 組 患 者 化 療 前 后 的IL-27、TGF-β1和MMP-2水平比較 兩組患者化療后的IL-27、TGF-β1和MMP-2水平明顯低于化療前，且PC組明顯低于GC組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者化療前后的IL-27、TGF-β1和MMP-2水平比較(±s)

表2 兩組患者化療前后的IL-27、TGF-β1和MMP-2水平比較(±s)

注：與本組化療前比較，aP＜0.05。

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2.3 兩組患者化療前后的腫瘤標志物水平比較 兩組患者化療后的CA125、CEA和NSE水平明顯低于化療前，且PC組患者較GC組降低更明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者化療前后的CA125、CEA和NSE水平比較(±s)

表3 兩組患者化療前后的CA125、CEA和NSE水平比較(±s)

注：與本組化療前比較，aP＜0.05。

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2.4 兩組患者2年生存情況比較 無失訪情況。PC組患者的2年存活率為19.23%(10/52)，中位生存時間為13.58個月；GC組患者的2年存活率為11.63%(5/43)，GC組的中位生存時間為10.37個月，兩組患者2年內生存率及中位生存時間比較差異無統計學意義(Log-rankχ2=1.136，P=0.287)，見圖1。

圖1 兩組NSCLC患者2年生存率

2.5 兩組患者化療藥物毒副反應發生情況比較 兩組患者對化療藥物的毒副反應情況比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者化療藥物毒副反應發生情況比較[例(%)]

3 討論

NSCLC患者多為中老年人，因此機體的免疫功能較其他患者有明顯的大幅度下降，同時患者可能還伴有其他基礎疾病，對疾病和手術治療的耐受性差，其骨髓的造血功能減低會導致免疫能力的下降，增加治療難度[8]。大多數的NSCLC患者在診斷時已經處于晚期或者出現了遠處轉移，此時手術收益較低，且患者多半不耐受，其5年生存率僅有15.9%[9]，只能進行放療或者化療。合理選擇化療藥物有利于延長NSCLC患者的生存率及生存時間并改善其生活質量[10-13]。因此，針對NSCLC患者，關鍵在于早期診斷和化療藥物的選擇。在臨床上針對這類患者常用的一線化療方案是PC、GC等聯合順鉑。順鉑是一種廣譜的抗癌藥物，對許多化療效果差的患者也能有明顯的改善；并且其毒副作用可以通過與其他抗癌藥物搭配而逆轉，同時沒有交叉耐藥現象的發生，因此常與其他藥物聯合使用[14-15]。但是由于癌細胞擁有抑制細胞凋亡和修復DNA能力[16]，因此長期使用鉑類藥物會導致癌細胞對其解毒作用增強，敏感性降低，從而使患者出現一定程度的耐藥性。本研究對比了PC和GC聯合順鉑進行化療的療效、腫瘤標志物水平以及治療后2年內的生存時間，旨在為臨床上治療NSCLC提供參考。

本研究結果顯示，采用PC聯合順鉑進行化療的總有效率為90.38%，顯著高于采用GC聯合順鉑進行化療的72.09%，且前者治療過程中的IL-27、TGF-β1、MMP-2、CA125、CEA和NSE水平下降更顯著，可能是因為PC能夠有效抑制葉酸依賴性酶，通過葉酸載體或結合蛋白的通道進入腫瘤細胞，從而使中路細胞中的嘧啶和嘌呤無法合成，使其停滯與分裂間期，以此來達到加速細胞凋亡、抑制腫瘤生長的目的[17]；而GC雖然可以通過抑制核糖核苷酸還原酶從而破壞腫瘤細胞的復制，進而達到促進癌細胞凋亡并抑制其分裂的作用，但本研究結果顯示，隨訪2年期間，采用GC聯合順鉑進行化療的患者2年存活率為11.63%，中位生存時間為10.37個月，而采用PC聯合順鉑進行化療的患者2年存活率為19.23%，中位生存時間為13.58個月，提示PC聯合順鉑對于患者的近期療效影響較大，而在遠期療效上與GC聯合順鉑沒有明顯的差異，同時兩種方案的毒副作用比較差異無統計學意義，與劉紅柳等[18]的研究結果相似。

綜上所述，PC聯合順鉑方案治療晚期NSCLC，可有效控制近期癌癥發展，并且明顯降低患者的血清腫瘤標志物水平，但對于患者的遠期生存率及生存時間的影響較小，同時還不會額外增加毒副反應。由于本次研究樣本量較小，且為回顧性分析，因此PC聯合順鉑方案是否對患者遠期療效有影響，還需要更大樣本量的前瞻性隊列研究進一步證實。