心功能障礙與膿毒癥治療及預后的相關性研究進展

謝飄，唐文芳，董波

1.湖南省人民醫院心內四科，湖南師范大學附屬第一醫院心內四科，湖南 長沙410000；2.長沙市第一醫院呼吸內科，湖南 長沙410000

膿毒癥是指機體受到感染導致宿主免疫炎癥反應失調引起多個器官功能障礙。膿毒癥的治療及預后不盡人意。盡管對膿毒癥患者采取了抗菌、維持水電解質平衡、血管活性藥物治療、液體復蘇和機械通氣等積極的治療措施，仍有超過四分之一的膿毒癥患者因治療無效或預后差死亡。究其原因，膿毒癥所致的器官功能損害是其高病死率的主要原因。2016年關于膿毒癥的共識Sepsis 3.0的出現與發展，加強了臨床醫生對膿毒癥以及膿毒癥對器官功能損害的認識。對膿毒癥導致的器官功能損害早發現、早預防、早治療、預防器官功能損傷已成為改善膿毒癥預后的標準。

心臟是人體的核心器官，是膿毒癥期間最易受影響的器官之一，約50%的膿毒癥患者出現心功能損害，病死率高達70%[1-2]。因此，對膿毒血癥心臟損傷的研究是治療膿毒癥改善膿毒癥預后的重點。

1 膿毒癥與心功能障礙相關性研究

1951年WAISHREN[3]第一個研究了由革蘭氏陰性桿菌所致膿毒癥患者心血管功能改變，并提出膿毒癥對心功能的不利影響。1981年有人提出，膿毒癥患者存在可逆性的左室收縮指數下降和舒張末指數增高[4]。1984年有人分別應用放射性核素血管造影技術以及心臟超聲技術證實了膿毒癥影響心肌細胞[5]。GUARRACINO等[6]提出膿毒癥患者存在明顯的左室-動脈偶聯異常或失偶聯，導致心臟左室收縮及舒張功能均受損。近年膿毒血癥所致心臟右室功能障礙亦受到重視，有人認為膿毒癥右室功能下降與病死率有關[7]。除了人體研究外，從細胞水平[8]到心臟組織研究[9]，再到體內動物模型[10]的實驗研究均證實，收縮力下降和心肌順應性降低是膿毒癥心肌功能障礙的主要因素。更有學者提出了“膿毒癥性心肌病”這一概念，認為膿毒癥引起的炎癥介質增加、缺氧、心肌水腫、線粒體功能障礙、受體功能下調、供氧與需氧失衡、酸中毒等均會導致左心收縮功能或右心舒張功能異常[11]。膿毒癥相關性心肌病在不同的文獻報道導致病死率增加，從30%～70%甚至90%，左右心室的心肌功能損傷可在感染性休克發生后24 h內檢測到，幸運者可在7～10 d內完全可逆轉。

膿毒癥患者出現心肌功能抑制是一種保護機制，其通過降低心肌細胞的功能，減少細胞自身能源需求，平衡心肌能量需求和消耗的供需關系，防止進一步的心肌損傷。膿毒癥性心肌病患者心肌細胞受炎癥的影響會出現浸潤、水腫、線粒體受損，但不會出現心肌細胞的壞死，會表現出在兒茶酚胺升高的情況下心臟搏出量降低，進行液體復蘇時血壓反應下降，射血分數降低，以及雙室擴大等結果[7]，這是一種可逆性的損害。膿毒癥可逆性的左室收縮功能障礙在嚴重膿毒癥患者中普遍存在[9]，若這種情況能盡早干預，將明顯改善膿毒癥患者的治療及預后。了解膿毒癥影響心功能的機制，能更好的協助膿毒癥的診治，幫助膿毒癥患者恢復，但目前膿毒癥導致心功能障礙發生機制尚不十分明確，可能是炎癥因子釋放、氧交換障礙和氧氣輸送異常、微循環障礙、線粒體功能異常、交感神經失代償、內皮細胞激活、高濃度一氧化氮、冠脈血流異常分布等多種因素共同作用的結果。

幸運的是，心肌損傷標志物、BNP檢測等指標及床旁心臟超聲的應用可以幫助臨床醫生對膿毒癥對早期心功能損害有準確的判斷。

2 膿毒血癥影響心功能的機制

2.1 炎癥免疫損傷 從病理生理的角度分析，膿毒癥實際上是指機體感染失控，炎癥介質增加及炎癥因子的異常分布，從而引起全身炎癥反應[12-13]。過度的炎癥反應導致促炎細胞因子、趨化因子和其他炎癥介質的產生，如白介素-1β、白介素-6等炎癥因子增加與腫瘤壞死因子-α高水平表達可抑制心肌功能[14]，而白介素是膿毒癥中引起炎癥反應的最主要介質。膿毒癥發生與機體炎癥免疫功能紊亂密切相關，機體免疫細胞功能障礙是膿毒癥發生與發展的重要基礎，大量免疫細胞特別是淋巴細胞凋亡進而誘發免疫功能失調[15]。一名因敗血癥死亡的33歲男子尸檢發現其心肌廣泛鈣化，尤其是左心室，但是心臟傳導系統未受影響，其他組織也沒有明顯的鈣化，學者認為這類廣泛的心肌鈣化可能是嚴重的長期敗血癥內毒素相關心肌炎所致[16]。心肌功能障礙可能是由心肌抑制因子所致。心肌抑制因子的介質包括一氧化氮(NO)以及一系列其他因子(如內毒素、細胞因子、血小板活化因子、活性氧分子等)，而這些心臟抑制因子均與炎癥免疫因子密切相關。膿毒癥狀態下，大量炎癥因子被釋放，這些炎癥因子通過激活血小板表面受體和損傷血管內皮促進血小板的活化。活化的血小板會釋放大量細胞因子，調節中性粒細胞向炎癥部位聚集。活化的血小板還會同時釋放大量炎癥因子和促凝因子，通過各種途徑促進凝血因子的活化，激活凝血系統。因此膿毒癥時活化的血小板會導致機體出現凝血功能障礙和彌散性血管內凝血(DIC)，還會進一步加劇炎癥反應損傷器官組織[17]。近期研究顯示，大麻素2型(Cannabinoid Type 2，CB2)受體普遍存在于免疫細胞和許多其他組織中，對免疫反應的調節具有一定的作用[15]。CB2受體激動劑JWH-133可減輕膿毒癥誘導的炎癥反應，減輕腦、肺、肝、心損傷。

2.2 氧交換障礙和氧氣輸送異常 氧氣被人體吸入后在肺內經過肺泡氣體交換，大部分被血紅蛋白攝取，少量溶于血漿，隨血流輸送至全身，隨后被外周組織細胞攝取，參與細胞的需氧代謝。這一過程分為氧合作用、氧輸送和氧利用。膿毒癥多因血流氧供分布不均勻，影響氧輸送和氧利用障礙[18-19]。膿毒癥患者處于高代謝狀態，需氧會增加，由于微循環障礙、血管內皮功能障礙及線粒體功能障礙導致組織細胞氧攝取降低，這些變化進一步引起組織氧利用率障礙，導致心肌缺氧，無氧代謝增加，導致心肌高負荷，從而導致心臟功能異常。膿毒癥狀態下，供養和需氧以及氧利用率之間的失衡，導致氧化應激反應和心肌損傷。氧交換障礙和氧氣輸送異常亦會導致線粒體缺氧性損傷，線粒體在缺氧、炎癥因子條件下，發生功能障礙，線粒體酶異常，最終導致機體無法生成足夠的ATP[20]，致使心肌活動能量不夠，加重心功能損害。

2.3 氧自由基清除障礙 在正常條件下，活性氧(ROS)在許多細胞信號傳導途徑中起中介作用，相反過量ROS則會通過氧化重要的細胞成分引起的脂質過氧化和線粒體膜肌膜的不穩定，致使心肌出現缺血和再灌注損傷，對心肌組織功能產生重要影響。ROS誘導的損傷也與內源性的抗氧化酶的失活有關，如谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)、超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)等，這對于評估氧自由基清除活性和檢測超氧化物毒性非常重要[21]。丙二醛(MDA)是膜脂過氧化最重要的產物之一，也是反映氧自由基產生的指標。心肌由于炎癥反應大量氧自由基無法被有效清除，過量氧自由基產生的氧化應激反應加重心肌的損傷，此外氧自由基還會與炎癥細胞因子相互作用，促進膿毒癥的發展。膿毒癥時，大量氧自由基的產生入侵線粒體內膜，導致內膜完整性遭到破壞，線粒體膜上的鈣轉運系統遭到破壞，細胞內鈣超載，最終致使心肌線粒體出現不可逆性損害[22-23]。

2.4 線粒體功能異常 微循環障礙和線粒體功能障礙合稱微循環和線粒體功能障礙綜合征(microcirculation and mitochondrial dysfunction sundrome，MMDS)是缺氧、炎癥損傷等危重癥的結果，被認為是多器官功能障礙(MODS)的機制之一。膿毒癥患者存在嚴重的MMDS，往往是疾病的終末期，逆轉困難[24]。目前主要研究在于線粒體功能異常導致病理性氧債以及心肌細胞三磷酸腺苷耗竭。膿毒癥所致的線粒體發生能障礙，使得心臟處于無氧酵解、高乳酸血癥等高代謝狀態。心肌線粒體作為心肌能量代謝的主要場所，是心肌能量產生和物質代謝的樞紐，對于心臟意義重大。膿毒癥會導致心肌線粒體結構和功能受到影響，導致線粒體的融合障礙、線粒體生物合成減少、線粒體自噬增多，從而導致心肌能量代謝障礙，這也可能是心功能障礙或心肌損傷的主要原因。因此膿毒血癥時保護心肌線粒體功能，提高心肌能量代謝可以改善心肌損傷。LC3蛋白在一氧化碳通過增加線粒體活性氧發揮的細胞保護作用中占據重要角色。研究證明，自噬相關蛋白如LC3在參與信號網絡、維持內環境平衡、調控應激狀態下的心肌細胞中發揮重要作用[25]。有學者提出，或許可以將線粒體自噬相關蛋白作為潛在的靶向治療分子調控膿毒癥心肌損傷。

2.5 交感神經代償失調 在膿毒癥狀態下，宿主為維持機體的平衡，滿足感染后機體代謝增加，除了激活代謝和免疫系統，還會激活交感神經系統，通過促進兒茶酚胺的釋放，激活心臟β受體，導致腎上腺能激素過度釋放，促使心率加快和心輸出量增加，心率增快和超負荷的心輸出量導致心臟功能逐漸減退，長時間如此甚至能導致心室重構、心肌纖維化。膿毒癥時宿主的應激反應中存在藍斑-交感-腎上腺皮質軸為主導的應激反應之一。有證據表明，在積極控制感染的同時，使用β受體阻滯劑既可以對抗應激反應時交感神經過度興奮，拮抗腎上腺素的作用，又可以降低心率，增加心臟舒張期、改善灌注，還可以一定程度上下調炎癥介質表達及調節免疫的作用，因而被寫入2014年《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》，其改善膿毒癥心功能預后結果顯著[26]。

3 心功能障礙影響膿毒癥的預后

膿毒癥具有高發病率、高病死率、高住院費的“三高”特點，是重癥監護病房主要死因之一。膿毒癥常伴隨器官功能障礙，心功能障礙是膿毒癥患者常見的器官功能障礙之一。N-端腦鈉肽前(BNP)是反映心功能的重要指標，NT-proBNP為無活性的BNP前體,是一種神經內分泌激素與天然生物學的多肽，主要由心室細胞合成和分泌，儲存于心房細胞,膿毒癥患者導致的心腔充盈或心肌炎癥損傷均可導致NT-proBNP的合成增多。在膿毒癥左心收縮功能障礙的研究中發現，NT-proBNP水平的升高可用于膿毒血癥病死率的預測[27]。BNP、NT-proBNP的高低與膿毒血癥的嚴重程度成正比，對膿毒血癥病死率有相當高的預測價值[27-29]。PRABHU等[30]的研究亦發現，膿毒癥左心室收縮功能障礙即左室射血分數(LVEF)小于50%，與膿毒性休克患者病死率相關。嚴重膿毒癥患者病死率約為28%～52%，而膿毒癥左室收縮功能障礙患者病死率高達47%[31]。在JAWAD等[32]的研究中發現，二尖瓣環收縮期峰值流速預測膿毒性患者病死率的ROC曲線下面積為0.83。膿毒癥左室收縮功能障礙對預后的影響尚存在爭議，如WENG等[33]和WILLIAMS等[34]則認為NT-proBNP與膿毒癥休克左室收縮功能障礙無明顯相關性。SEVILLA等一項Meta分析顯示，成人左室收縮功能障礙與嚴重膿毒癥或膿毒性休克無明顯相關性[35]。但大部分學者仍堅持心臟功能障礙影響膿毒血癥預后的觀點，他們認為WENG等[33]和WILLIAMS等[34]的結果與LEVF降低與膿毒癥患者病死率間關系的研究結果互相矛盾。

心臟是膿毒癥最脆弱的靶器官，已有報道稱硫化氫(H2S)可抑制脂多糖(LPS)引起的血管內皮細胞炎癥、減輕炎癥反應，對膿毒癥引起的心功能障礙具有保護作用[36]。LIU等[37]研究亦表明外源性H2S可激活PI3K/Akt信號通路，減輕膿毒癥患者心肌損傷。

4 結論

雖然對膿毒癥已經有諸多的治療手段，但其治療效果并不理想，因此，尋求一種可有效改善膿毒癥預后的手段和方法十分必要。在膿毒癥早期，常伴隨著可逆轉的心功能障礙，除了控制感染外，亦應維持心臟的功能，防止心功能進一步惡化成為不可逆轉的心肌損傷。如JWH-133是一種CB2激動劑，能夠以劑量依賴的方式預防膿毒癥中的腦、心、肺和肝損傷[15]。在膿毒癥的治療中，仔細分析患者當時的心功能狀態，有助于更加正確地認識、診斷和治療膿毒癥及膿毒癥的并發癥，從而改善膿毒癥的預后。