銀杏內酯注射液聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性卒中的Meta分析

羅宏，岑海媚，羅彬，張玉生，張譽

暨南大學附屬第一醫(yī)院神經內科，廣東 廣州510632

腦卒中是目前世界上致殘和致死率很高的疾病，其中缺血性腦卒中占80%[1-2]。急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)最有效的藥物治療是重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)靜脈溶栓治療[3]，而增強血管再通治療效率與血栓的聚集形成密切相關。最近研究發(fā)現(xiàn)血栓形成與血小板活化因子(PAF)的強血小板聚集作用密切相關[4]。銀杏內酯是從銀杏中提取的萜類成分，為PAF拮抗劑，有很強的抗血小板聚集作用[5]，被廣泛應用于預防和治療多種心腦血管疾病。可以推測利用銀杏內酯類注射液與阿替普酶聯(lián)合靜脈溶栓的治療相結合可有效提高溶栓后的再通率，降低再通后的阻塞率。目前，已有多項銀杏內酯類注射液聯(lián)合rt-PA治療AIS的臨床研究結果揭曉，但臨床有效性和安全性存在爭議，尚缺乏系統(tǒng)評價。本研究旨在系統(tǒng)評價銀杏內酯類注射液聯(lián)合rt-PA治療AIS的臨床有效性和安全性，從而為臨床治療決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國碩士和博士論文全文數(shù)據(jù)庫、Clinical Trials.gov、PubMed、Embase、The Cochrane Library和Web of Science等數(shù)據(jù)庫，截止日期為2020年7月。中文檢索詞包括急性缺血性卒中、腦梗死、銀杏內酯注射液、銀杏內酯、阿替普酶等。英文檢索詞包括Acute ischemic stroke、Cerebral Infarction、ginkgolide injection、Ginkgolides、Tissue Plasminogen Activator、Alteplase等。采用主題詞與自由詞相結合方式檢索。

1.2 文獻納入標準

1.2.1 研究類型 臨床隨機對照試驗，語種不限。

1.2.2 研究對象 符合衛(wèi)生部在全國第四屆急性腦血管流行病學學術會議制訂的急性腦梗死的診斷治療技術標準或《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》急性腦梗死的診斷治療技術標準[1]；患者發(fā)病持續(xù)時間小于4.5 h，年齡、性別不限，并經CT和/或MRI檢查可排除腦出血的急性患者。

1.2.3 干預措施 對照組患者予rt-PA溶栓治療，使用劑量為0.9 mg/kg，最大劑量為90 mg，根據(jù)患者的體質量計算最大使用劑量，靜推總使用劑量的10%，推注過程持續(xù)時間為1 min，剩余90%于60 min內微量泵泵入。試驗組治療方法在對照組的基礎上聯(lián)合銀杏內酯類注射液進行治療。

1.2.4 結局指標 主要結局指標：美國國立衛(wèi)生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke scale，NIHSS)評分。次要結局指標：①臨床療效；②改良Rankin評分量表(mRS)；③生化質量評分(SF-36)；③日常生活能力指數(shù)(Barthel指數(shù))；④不良反應，包括惡心、頭暈頭痛、鼻黏膜出血等。

1.3 排除標準 ①重復發(fā)表的研究；②綜述類、動物實驗類文獻；③無明確診斷標準、數(shù)據(jù)不全的研究。

1.4 數(shù)據(jù)提取與方法學質量評價 由兩位研究工作人員按符合納入及排除標準獨立進行篩選文獻、提取符合納入研究的數(shù)據(jù)及對符合納入標準研究進行方法學偏倚風險質量的評價。采用Cochrane評價手冊5.1.0[6]對所納入的研究文獻進行方法學偏倚風險評價，包括隨機分配序列的產生、分配隱藏、盲法、結果分析數(shù)據(jù)的準確和完整性、選擇性的報告研究結果等。方法學質量的評價由兩位研究者獨立協(xié)商討論進行，若雙方有意見分歧，由第3位研究者獨立協(xié)商討論解決。

1.5 統(tǒng)計分析 采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。首先采用χ2檢驗對各研究結果進行異質性檢驗，若I2＜50%和P＞0.1，采用固定效應模型進行Meta分析；反之選擇隨機效應模型。分類變量采用相對危險度(RR)及其95%CI作為統(tǒng)計效應量。連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)和標準化均數(shù)差(SMD)為效應分析統(tǒng)計量。由于納入研究數(shù)量太少，所以本研究未進行偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 檢索到相關文獻33篇，經逐層篩選后，共納入9篇研究、765例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 納入研究[7-15]的基本特征見表1，9篇文獻均為國內臨床隨機對照研究，發(fā)表年份從2017至2020年，共納入765例腦卒中患者，其中rt-PA+常規(guī)治療組378例，銀杏內酯類注射液+rt-PA+常規(guī)治療組387例，基線均可比。

2.3 納入研究的方法學質量評價 納入9項研究[7-15]中，僅有3項[8，11，13]報告采用隨機數(shù)字表法，余研究未報告隨機分配方法。9項研究均未提及是否實施盲法，未提及是否采用分配隱藏，各研究基線均衡，具有可比性。納入研究風險偏倚評價見圖2。

表1 納入研究的基本特征

2.4 Meta分析結果

2.4.1 神經功能缺損程度評分9項研究均采用NIHSS評分描述療程14 d神經功能缺損的指標，各研究間異質性大(P＜0.000 01，I2=86%)，采用隨機效應模型進行分析對結果進行分析。Meta分析結果顯示，銀杏內酯注射液聯(lián)合rt-PA治療AIS的神經保護作用優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(MD=-3.08，95%CI：-3.74～-2.43，P＜0.000 01)，結果見圖3。兩項臨床研究中報道了療程第90天[12，15]的神經缺損功能評分指標，亞組分析2個研究間同質性好(P＞0.1，I2=0)，采用固定效應模型，分析結果顯示兩研究間神經功能缺損評分在療程上沒有統(tǒng)計學意義(MD=-2.00，95%CI：-4.08～-0.08，P=0.06)，見圖4。

圖2 納入研究風險偏倚評價

圖3 神經功能缺損評分森林圖

圖4 NIHSS評分亞組分析森林圖

2.4.2 臨床療效 共有6項研究[7，9-12，14]報道總有效率，有4項研究[9-12，14]采用腦卒中患者臨床神經功能缺損評分標準評估有效性，2項[7，13]研究采用改良Rankin量表評估臨床療效。6項研究間不具有異質性(P=0.93，I2=0)，選擇固定效應模型。根據(jù)評估有效率方法不同，采用亞組分析，Meta分析結果顯示，銀杏內酯注射液聯(lián)合rt-PA治療AIS臨床有效率優(yōu)于對照組，結果有統(tǒng)計學意義(OR=3.93，95%CI：2.37～6.52，P＜0.000 01)，見圖5。

2.4.3 mRS評分 共有4項研究[9，12，14，15]報道了mRS評分，各研究間同質性好(P=0.13，I2=47)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，銀杏內酯注射液聯(lián)合rt-PA治療AIS療效優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(MD=-0.6，95%CI：-0.7～-0.49，P＜0.000 01)，見圖6。

2.4.4 SF-36評分、Barthel指數(shù)4項研究[7，10-11，14]報道了生活質量評分(SF-36)，各研究間異質性大(P=0.04，I2=65%)，采用隨機效應模型，結果顯示試驗組治療后生活質量評分高于對照組，對照組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=7.06，95%CI：3.71～10.40，P＜0.000 1)，見圖7。3項研究[12，14，15]描述了Barthel指數(shù)，納入研究間異質性小(P=0.70，I2=0)，選擇固定效應模型分析，結果顯示銀杏內酯注射液聯(lián)合rt-PA的總有效率優(yōu)于對照組(MD=8.96，95%CI：6.00～11.92，P＜0.000 01)，見圖8。

2.4.5 不良反應9項研究中有5項[8-10，14-15]研究報道了不良反應，各研究間異質性小(P=0.20，I2=33%)，選用固定效應模型分析，結果表明，不良反應比較結果無統(tǒng)計學意義(OR=0.76，95%CI：0.42～1.40，P=0.38)，見圖9。

圖5 臨床療效森林圖

圖6 mRS評分森林圖

圖7 SF-36評分森林圖

圖8 Barthel指數(shù)森林圖

圖9 不良反應森林圖

3 討論

AIS是神經科常見的急癥，具有高死亡率、高致殘性、預后差等特點。其因為多種原因導致腦血流循環(huán)障礙，局部腦組織缺血、缺氧、壞死，從而導致患者出現(xiàn)局部神經功能缺損[16]。因此在腦卒中急性期最關鍵的診斷和治療就是要盡快恢復重建缺血區(qū)域的循環(huán)，改善局部腦組織的灌注。rt-PA作為第二代指南推薦的溶栓藥，能特異性地激活局部血栓內的纖溶酶原，起到有效地溶解血栓再次疏通局部血管的重要作用。但由于溶栓藥使用時間的嚴格性及大動脈血栓閉塞再次疏通率等問題，部分的患者在啟動溶栓后卻不能很好地獲得令人滿意的溶栓效果，而且在溶栓后24 h內指南不推薦患者使用其他抗血栓藥物以有效防止出血并發(fā)癥，在這24 h用藥盲區(qū)期間有可能導致血栓再次重新形成或者癥狀再出現(xiàn)復發(fā)。

為此，本研究重點分析探討了銀杏內酯注射液與rt-PA聯(lián)合使用治療AIS的療效與安全性，為溶栓后用藥盲區(qū)的溶栓患者治療提供用藥參考。銀杏內酯注射液主要的兩個成分是銀杏二萜內酯和白果內酯，銀杏二萜內酯主要是通過抑制血小板聚集因子，從而有效抑制血小板的聚集[17]，同時還能有效抑制缺血-再灌注炎性細胞分子的生成[18]，而白果內酯能有效保持血管內皮細胞的結構完整性以及有效促進血管內皮細胞增生[19]。筆者猜測銀杏內酯注射液的兩種主要成分作用相輔相成，為銀杏內酯注射液聯(lián)合rt-PA治療AIS，但較少出現(xiàn)顱內出血并發(fā)癥提供理論支持。

本研究共納入9項研究，均為已發(fā)表的中文臨床研究。Meta分析結果顯示，試驗組在神經功能缺損的評分、臨床治療有效率及對生活質量的提高等方面明顯優(yōu)于對照組，提示銀杏內酯類藥物注射液聯(lián)合rt-PA在預防和治療AIS的良好臨床療效，本研究結果也與目前已經發(fā)表的相關臨床研究一致。本次納入的研究中，有5項研究報道了不良反應，但由于可能發(fā)生的樣本量小，Meta分析結果顯示差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，因此可能還需要更多的臨床研究加以驗證。