糖原累積病(Ⅰ型和Ⅱ型)診療指南（2019）

中華人民共和國國家衛生健康委員會

1 概述

糖原累積病(Ⅰ型、Ⅱ型)均是常染色體隱性遺傳病。G S DⅠa型是由于G6P C突變使肝臟葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致。典型表現為嬰幼兒期起病的肝臟腫大、生長發育落后、空腹低血糖、高脂血癥、高尿酸血癥和高乳酸血癥等。G S DⅠb型是由于S L C37A4基因突變使葡萄糖-6-磷酸轉移酶缺乏所致。患者除了有Ⅰa型表現之外，還可有粒細胞減少和功能缺陷的表現。G S DⅡ型是由G A A突變導致α-1，4-葡萄糖苷酶缺陷，造成糖原堆積在溶酶體和胞質中，使心肌、骨骼肌等臟器損害。根據發病年齡、受累器官、嚴重程度和病情進展情況可分為嬰兒型(（infantile-onset pompe disease, IOPD)和晚發型(late-onset pompe disease, LOPD)。

2 病因和流行病學

G S DⅠa型致病基因G6P C位于17q21，含5個外顯子，基因突變導致糖原降解或異生過程不能釋放葡萄糖，使6-磷酸葡萄糖堆積，通過糖酵解途徑產生過多乳酸，通過磷酸戊糖途徑致血尿酸升高，同時生成大量乙酰輔酶A，致血脂升高。至今已報道的G6P C突變達116種，中國人最常見突變是c.648G＞T(56.3%～57%)和c.248G＞A(12.1%～14%)。GSDⅠb型致病基因SLC37A4位于11q23，含9個外顯子，基因產物為跨膜蛋白葡萄糖-6-磷酸轉移酶，其作用是將葡萄糖-6-磷酸從細胞漿和內質網膜間隙轉運到內質網腔內。當基因突變導致葡萄糖-6-磷酸轉移酶缺乏時，葡萄糖-6-磷酸不能被轉運到微粒體膜而進一步水解產生葡萄糖，造成與糖原累積癥Ⅰa型相同的表現。另外，G S DⅠb型患者還有因粒細胞減少和功能障礙而出現的反復感染和炎癥性腸病等表現，其確切機制尚不清。有研究表明，葡萄糖-6-磷酸轉移酶對中性粒細胞內質網腔具有抗氧化保護作用，當酶缺陷時中性粒細胞出現功能障礙和凋亡。已報道的S L C37A4突變111種，中國人最常見的突變是c.572C＞T，和c.446G＞A。206G S DⅡ型致病基因G A A位于17q25.3，含20個外顯子，基因突變可致酸性-α-葡糖苷酶活性降低，糖原降解障礙，貯積在骨骼肌、心肌和平滑肌細胞溶酶體內，導致細胞破壞和臟器損傷。目前已知突變超過565種。在國外，不同人種之間，G S DⅠ型總發病率約為1/100 000～1/20 000，Ⅰa型占80%；GSDⅡ型發病率1/100 000～1/14 000。中國臺灣約1/50 000。國內無準確的流行病學數據。

3 臨床表現

3.1 G S DⅠ型 腹部膨隆、生長遲緩、低血糖抽搐、反復鼻出血、腹瀉和嘔吐為兒童患者主要就診原因，極少數以肉眼血尿、便血、反復骨折、貧血或痛風等為首發表現。從未確診及治療的成年患者可以多發肝腺瘤、慢性腎衰、嚴重痛風伴多發痛風石、骨質疏松等就診。其他少見表現包括肺動脈高壓、糖尿病、腦血管病和肝腺瘤癌變等。查體可見身材矮小和肝臟明顯增大。

3.2 G S DⅠb型 患者除以上表現外，還可有反復感染伴中性粒細胞減少、口腔潰瘍、炎癥性腸病、肛周潰瘍、關節炎和脾大等。

3.3 G S DⅡ型嬰兒型 根據預后分為經典嬰兒型和非經典嬰兒型。經典嬰兒型大部分在生后第1個月即出現全身性肌肉無力，運動發育遲緩，胸部X線片示心臟增大，心電圖見高Q R S波和短P R間期，心臟彩超見肥厚性心肌病改變，血肌酸激酶不同程度升高等，多于生后1年之內死于左心衰竭或肺部感染后心肺功能衰竭。非經典嬰兒型在生后1年內出現肌肉無力，運動發育落后，多于幼兒期死于呼吸衰竭。G S DⅡ型晚發型患者于1歲后起病，可晚至60歲發病。多表現為慢性進行性近端肌力下降和呼吸功能不全，心臟受累少見，呼吸功能衰竭是主要的致死原因。臨床表現為易疲勞、仰臥起坐、上下樓梯、蹲起困難和行走無力，少數以突發呼吸衰竭起病。

4 輔助檢查

4.1 GSDⅠ型

4.1.1 血液檢查 典型患者表現為空腹低血糖，代謝性酸中毒，高乳酸血癥，高尿酸血癥和高脂血癥。G S DⅠb型患者除以上改變外，還有反復或持續外周血白細胞和中性粒細胞減少。

4.1.2 影像學檢查 ①腹部超聲/CT：肝臟體積增大、彌漫性病變或有脂肪肝樣改變。可見單發或多發性肝腺瘤，為形態規則的低回聲或中高回聲，可伴有鈣化灶。腎臟體積增大，可伴彌漫性病變、回聲增強、皮髓質分界不清和腎或輸尿管結石。②心臟超聲：少數患者可有心臟超聲異常，包括左房增大，左室后壁輕度增厚，二尖瓣前葉增厚伴關閉不全，合并房間隔缺損和肺動脈高壓等。③頭部M R A：極少數患者出現頸內動脈、大腦中動脈和基底節動脈等狹窄，伴廣泛側支循環形成時即為moyamoya腦血管病變。

4.1.3 基因分析 G6P C或S L C37A4基因檢測，檢測方法包括Sanger測序、糖原累積癥基因二代測序和全外顯子分析等。

4.2 GSDⅡ型

4.2.1 血清肌酶測定 血清肌酸激酶輕中度升高，伴乳酸脫氫酶、門冬氨酸轉移酶(AST)和丙氨酸轉移酶升高。

4.2.2 心臟檢查 G S DⅡ型嬰兒型患者均有心臟受累，晚發型患者心臟無明顯受累。胸部X線檢查可見心臟擴大，心電圖提示P R間期縮短，Q R S波群高電壓。超聲心動圖見心肌肥厚，早期伴或不伴左室流出道梗阻，晚期表現為擴張型心肌病。

4.2.3 肌電圖檢查 多為肌源性損害，可出現纖顫電位、復合性重復放電、肌強直放電，運動單位電位時限縮短、波幅降低等。神經傳導檢測正常。

4.2.4 肌肉活檢病理檢查 可見胞漿內大量空泡，P A S染色糖原聚集，S B B染色脂滴成分正常，溶酶體酸性磷酸酶染色強陽性。肌肉活檢常用于晚發型患者，具有鑒別診斷意義。嬰兒型患者不建議常規進行。

4.2.5 GAA活性測定 外周血白細胞、皮膚成纖維細胞或肌肉組織培養行G A A活性測定，患者酶活性顯著降低有確診意義。用質譜方法測定干血濾紙片G A A活性具有方便、快速、無創等優點，可用作篩查和一線診斷方法。

4.2.6 基因分析 G A A基因檢測，檢出2個等位基因致病突變有確診意義。

5 診斷

糖原累積病(Ⅰ型、Ⅱ型)的診斷需要結合臨床表現、實驗室檢查及基因檢測綜合判斷。

5.1 G S DⅠ型 對于所有身高增長緩慢伴肝臟明顯增大的患者均應考慮G S DⅠ型的可能。典型生化改變包括空腹低血糖、高乳酸血癥、高脂血癥和高尿酸血癥等。G S DⅠb型患者還可有反復或持續性白細胞和中性粒細胞減少。發現G6PC或SLC37A4基因2個等位基因致病突變有確診意義。

5.2 GSDⅡ型 對于1歲前起病、肌無力、心臟擴大、心肌肥厚、血清CK升高的患者，應懷疑嬰兒型G S DⅡ型。所有緩慢進展的肌無力患者均應考慮晚發型G S DⅡ型的可能。肌肉活檢病理檢查可見胞漿內大量空泡，PAS染色糖原聚集，SBB染色脂滴成分正常，酸性磷酸酶活性增高。外周血白細胞或皮膚成纖維細胞培養G A A酶活性明顯降低有確診意義。發現G A A基因2個等位基因致病突變也有確診意義。

6 鑒別診斷

6.1 G S DⅠ型 主要與肝臟增大伴低血糖的疾病相鑒別見表1。

6.2 G S DⅡ型 嬰兒型G S DⅡ型應注意與心內膜彈力纖維增生癥、G S DⅢ型、Ⅳ型、脊髓性肌萎縮Ⅰ型、先天性甲狀腺功能減低癥、原發性肉堿缺乏癥等鑒別。晚發型患者應注意與肢帶型肌營養不良、多發性肌炎、線粒體肌病、Danon病、強直性肌營養不良、GSD(Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型)等鑒別。

7 治療

7.1 G S DⅠ型 治療原則是維持血糖在正常范圍、糾正代謝紊亂、減少或延遲嚴重并發癥的發生。①營養：營養來源60%～70%為糖類， 10%～15%為蛋白質。限量進食含葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖的食物。②血糖管理：目標為餐前或空腹3～4 h血糖3.9～5.6 mmol/L(70～100 mg/dL)。生玉米淀粉：建議1歲左右開始添加，每次1.6～2.5g/kg，以1∶2比例與涼白開水混合，1次/3～6 h。③高脂血癥：首先要控制血糖平穩，嬰幼兒建議選擇以麥芽糊精為主要糖類、不含乳糖、含中鏈甘油三酯(MCTs)的奶粉。美國醫學遺傳學會指南不建議 10歲以下的患者使用降脂藥物。成年患者可用他汀類或貝特類降脂藥物治療。④高尿酸血癥：血尿酸持續高于600 μmol/L時，口服別嘌醇10～15 mg/(kg·d)。⑤高乳酸血癥：嬰幼兒選擇無乳糖奶粉。年長兒口服碳酸氫鈉85～175 mg/(kg·d)糾正慢性代謝性酸中毒。⑥肝腺瘤：治療方法包括隨診觀察、手術切除、肝動脈栓塞、肝動脈化療栓塞、射頻消融和肝臟移植等。⑦腎臟病變的治療：腎臟病變包括微量白蛋白尿、蛋白尿、高尿鈣、血尿、腎小管和腎功能損害等。監測主要針對以上改變而進行。建議在腎臟專科醫生指導下治療。⑧粒細胞減少：可用粒細胞刺激因子治療與粒細胞缺陷相關的嚴重感染、骨關節炎和炎癥性腸病等。⑨其他并發癥治療：建議在相關專科醫生指導下進行。

表1 常見肝大伴低血糖的疾病特點

7.2 GSDⅡ型治療

7.2.1 對癥治療 ①心血管系統：疾病早期表現為左室流出道梗阻，應避免使用地高辛及其他增加心肌收縮力的藥物、利尿劑及降低后負荷的藥物如A C E抑制劑；但在疾病后期出現左室功能不全時可適當選用。②呼吸系統：積極預防和控制呼吸道感染，出現睡眠呼吸障礙時給予持續正壓通氣(CPAP)、雙相或雙水平呼吸道正壓通氣(BiPAP)治療。出現嚴重呼吸功能衰竭時給予侵入性機械通氣治療。③營養支持：建議高蛋白、低糖類飲食，并保證足夠的能量、維生素及微量元素的攝入。 ④其他：運動和康復治療。麻醉風險高，應盡量減少全身麻醉。不宜使用異丙酚及氯化琥珀膽堿。

7.2.2 酶替代治療(ERT) 患者可使用rhGAA，劑量20 mg/kg，每2周1次緩慢靜脈滴注。嬰兒型患者要盡早使用E R T，可以明顯改善生活質量和延長生存時間。晚發型患者出現癥狀前，應每隔6個月評估肌力和肺功能，一旦出現肌無力和(或)呼吸功能減退或CK升高，應盡早開始酶替代治療。

7.2.3 遺傳咨詢 糖原累積病Ⅰ型和Ⅱ型均為常染色體隱性遺傳病。患者父母再次生育再發風險為25%。應對所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對高風險胎兒進行產前診斷。