帕羅西汀對(duì)比度洛西汀治療抑郁癥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

陳 幸 王曉莉

重慶市婦幼保健院藥劑科，重慶 400021

抑郁癥是一種全球范圍內(nèi)常見(jiàn)的慢性精神疾病[1]，每年給全球帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)損失[2]。帕羅西汀與度洛西汀均為強(qiáng)效的抗抑郁藥物[3]，國(guó)外類(lèi)似meta 分析[4]認(rèn)為帕羅西汀與度洛西汀比較，其治療8 周后的反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），但未納入中文文獻(xiàn)研究。為得到更可靠的結(jié)論，本研究進(jìn)一步納入國(guó)內(nèi)研究，從系統(tǒng)分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面做出評(píng)價(jià)，為臨床用藥提供合理的、經(jīng)濟(jì)的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類(lèi)型：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的帕羅西汀和度洛西汀治療抑郁癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象：所有患者診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合《中國(guó)神經(jīng)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第三版）》或世界衛(wèi)生組織精神與行為障礙分類(lèi)與診斷要點(diǎn)[5]；漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分≥18 分[6]；③干預(yù)措施：將患者分為試驗(yàn)組（帕羅西汀組）及對(duì)照組（度洛西汀組），且在治療過(guò)程中未服用其他類(lèi)型抗抑郁藥；④結(jié)局指標(biāo)：治療有效率、HAMD 評(píng)分、不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)未進(jìn)行RCT 研究、未清楚說(shuō)明具體用藥劑量及療程；回顧性研究；無(wú)法定量綜合分析數(shù)據(jù)；試驗(yàn)方法雷同；非中英文文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普中以“帕羅西汀”“度洛西汀”“抑郁癥”等為關(guān)鍵詞；在PubMed、EMBase、Cochrane library、SinoMed 中以“Paroxetine”“Duloxetine”“Depression”及其MeSH 詞為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020 年3 月。

1.4 數(shù)據(jù)資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名系統(tǒng)評(píng)價(jià)者根據(jù)標(biāo)題和摘要對(duì)檢索出的文章進(jìn)行初篩，然后閱讀全文，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)篩，提取數(shù)據(jù)包含作者、發(fā)表時(shí)間、用藥劑量、干預(yù)措施、療程、有效率、不良反應(yīng)等，如遇分歧，則由第三方介入?yún)f(xié)助分析是否納入。采用Cochrane 5.1 質(zhì)量評(píng)價(jià)工具[7]，對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行以下6 個(gè)方面的評(píng)估：是否采取隨機(jī)方法；是否做到分配隱藏；是否對(duì)受試者、操作者及結(jié)果評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法；是否存在不完整資料報(bào)道；是否存在選擇性報(bào)道；是否存在其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。若是分類(lèi)變量變量則使用比值比（OR）或相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），95%置信區(qū)間（CI）分析，若是計(jì)量資料則采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）；異質(zhì)性評(píng)價(jià)采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)P ≥0.10，I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.6 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

計(jì)算兩種藥物的成本-效果比（C/E，CER）和增量成本-效果比（△C/△E，ICER），比較其經(jīng)濟(jì)效益。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與質(zhì)量評(píng)價(jià)

最終納入12 篇[8-19]文獻(xiàn)，共1722 例患者。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 篩選流程及結(jié)果

納入文獻(xiàn)中有11 篇進(jìn)行了隨機(jī)分組[8-11,13-19]；3 篇文獻(xiàn)[15-17]采用雙盲法；4 篇[15-18]文獻(xiàn)中有失訪(fǎng)患者報(bào)道；5 篇文獻(xiàn)[14-18]提及退出情況。不清楚是否含有隱藏分配情況，無(wú)其他偏倚。納入文獻(xiàn)患者的年齡、治療前HAMD 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)表2。

2.2 Meta 分析

2.2.1 治療有效率 11 篇[8-10,12-19]報(bào)道了治療有效率，結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.90，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組治療有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.01，95%CI（0.96，1.07），P=0.65]。見(jiàn)圖2。

表1 兩組患者基本資料

表2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)

2.2.2 HAMD 評(píng)分 12 篇[8-19]文獻(xiàn)均報(bào)道了患者治療前后的HAMD 評(píng)分。治療前HAMD 評(píng)分結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.81，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，兩組治療前HAMD 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.03，95%CI（-0.32，0.25），P=0.83]；治療后HAMD評(píng)分結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P ＜0.000 01，I2=93%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組治療后HAMD評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.71，95%CI（0.25，1.17），P=0.003]。見(jiàn)圖3～4。

2.2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 10 篇[9-11,13-19]報(bào)道了不良反應(yīng)。各項(xiàng)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.34，I2=11%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.11，95%CI（1.01，1.21），P=0.02]。見(jiàn)圖5。

圖2 有效率meta 分析森林圖

圖3 治療前HAMD 評(píng)分森林圖

圖4 治療后HAMD 評(píng)分森林圖

圖5 不良反應(yīng)meta 分析森林圖

2.2.4 發(fā)表偏倚分析 通過(guò)漏斗圖法分析，結(jié)果顯示漏斗圖不對(duì)稱(chēng)，提示可能存在發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖6。

圖6 發(fā)表偏倚漏斗分析圖

2.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

2.3.1 指標(biāo)計(jì)算 選擇藥物的有效率作為計(jì)算指標(biāo)，分別計(jì)算各文獻(xiàn)治療有效率，取其中位數(shù)，帕羅西汀的有效率為75.58%，無(wú)效率為24.42%，度洛西汀有效率為75%，無(wú)效率為25%。

2.3.2 成本計(jì)算 由于納入文獻(xiàn)中均未提及其他治療費(fèi)用，故本研究暫不考慮間接成本和隱性成本，以直接成本進(jìn)行分析。藥品價(jià)格參照2019 年重慶市藥品交易平臺(tái)掛網(wǎng)價(jià)格取其中位數(shù)，帕羅西汀成本為5.01 元/d，度洛西汀成本為7.18 元/d。

2.3.3 經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)計(jì)算 根據(jù)meta 分析結(jié)果選擇8 周療程作為計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)。參考藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)[20-21]，計(jì)算帕羅西汀與度洛西汀的成本-效果比。由表3 可知帕羅西汀的CER 較低，度洛西汀ICER=-28 431.03。按照成本-效果分析原理，CER 比值越小，提示該藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)效益越有優(yōu)勢(shì)。顯示帕羅西汀更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

2.3.4 敏感性分析 對(duì)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，假設(shè)帕羅西汀和度洛西汀的價(jià)格上下浮動(dòng)20%，治療有效率上下浮動(dòng)5%，所得結(jié)果與原結(jié)果一致。

表3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果

3 討論

研究表明，帕羅西汀在改善患者生活事件、防御方式等方面具有重要作用[22]。度洛西汀能緩解抑郁癥狀，提高臨床治愈率，降低復(fù)發(fā)率[23]。

Meta 分析結(jié)果顯示，帕羅西汀與度洛西汀對(duì)抑郁癥治療的有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），與研究[4]結(jié)果一致，在降低HAMD 評(píng)分上帕羅西汀具有顯著性，同時(shí)更容易發(fā)生不良反應(yīng)。對(duì)治療方案的評(píng)價(jià)除了有效性和安全性之外，藥物經(jīng)濟(jì)性也是考量因素。本研究在meta 分析的基礎(chǔ)上，對(duì)兩種方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。參考世界衛(wèi)生組織建議，ICER＞3 倍人均GDP 為不具有成本-效果[24]，根據(jù)2019 年中國(guó)統(tǒng)計(jì)年鑒[25]，我國(guó)2018 年人均GDP 為64 644 元，平均每周1346.75 元，結(jié)果提示帕羅西汀更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。

本研究尚存在不足之處包括：①納入分析的研究干預(yù)時(shí)間和方法存在差異，未能保證患者接受干預(yù)的程度一致，且干預(yù)時(shí)間較短；部分研究的方法學(xué)質(zhì)量較差，如未說(shuō)明隨機(jī)序列如何產(chǎn)生、是否有分配隱藏等。因此導(dǎo)致分析結(jié)果存在異質(zhì)性。②只選取了目前發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且納入分析的文獻(xiàn)較少，可能導(dǎo)致結(jié)果存在發(fā)表偏倚。③藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，因間接成本、隱性成本等無(wú)法從文獻(xiàn)中得知，故只采用了直接成本作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，最終結(jié)果可能存在一定誤差。臨床上可根據(jù)當(dāng)?shù)鼐唧w情況選擇合適的治療方案。

納入分析的研究干預(yù)時(shí)間不長(zhǎng)，最長(zhǎng)時(shí)間僅有8 周，干預(yù)效果是否會(huì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而改變?nèi)匀狈ρ芯?。因此，還需更多的多中心大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行論證。