減低劑量的地西他濱治療骨髓增生異常綜合征患者1 例并文獻復習

馬東升 葉 芳 徐玉秀 王 萌 郭 力

1.河南省駐馬店市中心醫院血液科，河南駐馬店 463000；2.清華大學附屬北京市垂楊柳醫院血液科，北京 100022

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組惡性克隆性干/祖細胞性疾病，其主要特征為無效造血所致的難治性血細胞減少和易于發展為急性白血病。MDS 患者自然病程和預后的差異性很大，治療宜個體化。應根據患者的預后分組，同時結合患者年齡、體能狀況、治療依從性等進行綜合分析，選擇治療方案。近年來去甲基化藥物如地西他濱單藥或聯合化療顯著改善了患者的預后，越來越多中心探索小劑量及超低劑量地西他濱治療MDS 患者。本文通過回顧分析1 例MDS（高危組）患者，應用不同劑量地西他濱治療并復習去甲基治療相關文獻，探討減低劑量地西他濱在MDS 患者中的應用價值。

1 病例資料

患者，女，23 歲。因“活動后頭暈、心慌、乏力2 月余，加重1 d”于2016 年12 月12 日入院。患者因頭暈、心慌、乏力于大連醫科大學附屬第二醫院行血常規示血紅蛋白38 g/L，輸注懸浮紅細胞4 U 后，血紅蛋白升至72 g/L，后服用益血生膠囊近半個月效果差，遂就診于河南省駐馬店市中心醫院。既往體健，查體：體表面積1.7 m2，生命體征平穩，神志清楚，貧血貌，面色蒼白，淺表淋巴結未及腫大，心肺腹未及異常；肝脾肋下未及，雙下肢無浮腫，神經系統未見異常。血常規示白細胞計數4.1×109/L，血紅蛋白59 g/L，血小板計數161×109/L，紅細胞平均體積98.9 fL，平均血紅蛋白含量31.7 pg，平均血紅蛋白濃度321 g/L，網織紅細胞百分比0.7%，網織紅細胞計數13.3×109/L；尿常規、糞常規、凝血系列、風濕系列、甲功三項、傳染病相關檢查均未見異常；淋巴細胞亞群各項指標為正常范圍；生化系列、粒細胞紅細胞CD55/CD59 檢測無明顯

異常。貧血四項：VitB12：326 pg/mL，促紅細胞生成素：＞774 mIU/mL，鐵蛋白：375 ng/mL，葉酸：＞24.6 ng/mL；心電圖示竇性心律，心電圖大致正常；心臟彩超示室壁運動正常；肝膽胰脾彩超示肝實質彌漫性回聲改變；子宮附件彩超示盆腔積液；胸部CT 示未見明顯異常；骨髓象示增生減低，其中粒系占14%，紅系占21%，粒系比例減低，部分細胞胞漿顆粒增粗；紅系比例正常，以中晚為主，成熟紅細胞大小不等；淋巴細胞比例增高，形態大致正常；全片共見巨核細胞23 個，其中成熟無血小板形成巨核細胞21 個；片中可見原始細胞，比例占10%，其中胞體偏小，呈圓形或類圓形，胞漿量少，染淺藍色；胞核呈圓形或類圓形，核染色質細致，核仁1～3 個，片中可見破碎細胞。見圖1。

免疫分型示異常細胞（R3）占全部細胞的8.96%，表達CD34，CD117，HLA-DR，CD13，CD38；不表達CD19，CD10，CD20，CD22，CD7，CD56，CD33，SIgM，CIgM，MPO，cCD79a，cCD3；骨髓活檢示；骨髓有核細胞增生程度不均一；粒/紅比例大致正常；粒系細胞少見，以偏成熟階段細胞為主；紅系細胞少見，以中晚幼紅細胞為主；巨核細胞偶見；淋巴細胞散在少見；骨髓間質可見較多脂肪空泡。免疫組化：CD34 部分區域散在少，CD117 偶見（+），CD42b 巨核細胞偶見（+），未見單圓核，CD3 散在少（+），CD20 偶見（+），CD56（-）CD138散在少（+），MPO 偶見（+）。未見ALIP 現象。染色體：46，XX[20]；FISH：未檢測到5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q 基因突變。常見MDS 甲基化相關的基因均陰性。診斷：骨髓增生異常綜合征（EB2）國際預后積分系統（IPSS-R）評分4.5 分為中危組；WHO 分型預后積分系統（WPSS）評分4 分為高危組。患者于2017 年1 月5日開始化療，化療前血常規示血紅蛋白45 g/L。應用地西他濱（10 mg d1～5）聯合三氧化二砷[1-2]（10 mg d1～14）2 個療程，化療后血常規示血紅蛋白43 g/L，復查骨髓原始粒細胞占11%。后換用地西他濱（10 mg×5 d）聯合CAG 方案化療2 個療程后復查血常規示51 g/L，骨髓原始粒細胞占4%。繼續應用地西他濱（10 mg×5 d）聯合CAG 方案化療4 個療程，血紅蛋白逐漸升至69 g/L，骨髓原始粒細胞占4.5%。但患者仍未脫離輸血。隨后地西他濱調整為25 mg×5 d，聯合CAG 方案化療1 個療程后，未并發Ⅲ級和Ⅳ級骨髓抑制，復查血常規示血紅蛋白升至114 g/L，血象變化情況（見圖2～3），骨髓原始粒細胞占0.5%。因并發肺動脈高壓，后每3 個月地西他濱（25 mg×5 d）單藥維持治療，目前患者隨訪3 年，仍為完全緩解狀態。

圖2 血紅蛋白變化趨勢

圖3 白細胞及血小板變化趨勢

2 討論

MDS 是一種克隆性疾病，多見于60 歲以上老年人，造血干細胞移植成為唯一有可能治愈MDS 的方法，但多數年齡偏大、無合適配型、經濟困難等因素，僅有少部分患者適合移植。地西他濱是一種DNA 甲基化轉移酶抑制劑，最早用于白血病的治療，后應用于MDS 患者，明顯減少對輸血依賴，提高了患者生活質量[3-5]。于2006 年被美國FDA 批準用于治療MDS 表觀遺傳學的去甲基化藥物，可使30%～70%的患者獲得臨床反應，使13%～39%的患者獲得完全緩解[6-7]。近年來地西他濱治療MDS 的最佳劑量和療程的方案，一直處于不斷探索中，解菊芬等[8]、Santini 等[9]研究采用超低劑量地西他濱治療MDS 患者也獲得較好效果，感染及血液學不良反應發生率低。張彥芳等[10]研究靜注地西他濱（10 mg/m2，持續1 h 以上，連用5 d，4 周為1 個療程）治療11 例MDS 患者，結果表明CR 為9.1%，HI 為36.4%，ORR 為46.5%，IPSS 中危-1 組ORR 為50%，IPSS 中危-2 組ORR33.3%，提示低劑量地西他濱對相對低危組療效較好。Yang 等[11]做了一項不同治療劑量地西他濱治療MDS 患者meta分析，根據地西他濱用量分為三組，分別為12～15、20、25 mg/（m2·d），研究結果表明：每個療程100 mg/m2地西他濱劑量組ORR 為51%，而每個療程60～75 mg/m2地西他濱劑量組ORR 為25%，差異有統計學意義（P ＜0.05），有類似的不良反應（P ＞0.05）。本研究中患者IPSS 評分為中危-2 組，超低劑量地西他濱治療該患者血液學改善不明顯，減低劑量地西他濱可顯著提高MDS 療效。

本例MDS 患者為1 例青年女性，重癥貧血，經形態學（M）、免疫學（I）、細胞遺傳學（C）及分子生物學（M）檢測[12-15]，明確診斷為MDS（EB2）。IPSS 評分1.5 分，中危-2 組，IPSS-R 評分5.5 分，高危組，WPSS 評分4 分高危組[16-17]，無移植條件，有應用地西他濱的適應證。起初給予超低劑量地西他濱去甲基化治療2 個療程，血象未改善，骨髓未緩解。后聯合預激方案化療6 個療程后，血液學改善（血紅蛋白升高16 g/L），骨髓達完全緩解，但患者仍有明顯貧血癥狀，需依賴輸血。地西他濱指南[18]推薦劑量為20 mg/（m2·d）×5 d。張婧玲等[19]研究表明減低劑量地西他濱[15 mg/（m2·d）×5 d]較適合中國MDS 患者。隨后調整為減低劑量地西他濱聯合預激方案[20]化療1 個療程后，效果顯著，獲得完全緩解，并未出現明顯不良反應。后地西他濱（25 mg×5 d）單藥維持治療，隨訪3 年，患者仍處于完全緩解。

綜上所述，本文報道1 例MDS（高危組）患者，應用超低劑量地西他濱聯合預激方案治療6 個療程，患者未脫離輸血，血象改善不明顯，換用減低劑量地西他濱聯合預激方案治療1 個療程，血象明顯改善，獲得完全緩解。應用減低劑量地西他濱治療本例MDS患者效果可，安全性較好，使患者獲益。

MDS 為一排除性診斷，需借助MICM 明確和鑒別診斷[18,21-22]。MDS 患者自然病程和預后的差異性很大，治療宜個體化[23-24]。應根據患者的預后分組，同時結合患者年齡、體能狀況、治療依從性等進行綜合分析，選擇治療方案。對于年輕的中高危MDS 患者，難治性貧血，如無移植條件，體能狀況可，可考慮減低劑量或標準劑量地西他濱去甲基化治療[25-26]，提高患者生活質量。