舍曲林聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)老年2 型糖尿病患者伴抑郁的療效觀察

李素軍 李偉芳 楊 磊 李媛媛

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州450052

隨著人們生活水平的提高，糖尿病在我國(guó)人群中的患病率逐年提高，達(dá)9.7%，特別是近年我國(guó)人口老齡化加速，老年人群中糖尿的年發(fā)率病達(dá)9.9‰，老年人群糖尿病和糖尿病前期的患者率達(dá)30.58%［1］，給社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、家庭、個(gè)人帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)［2］，因此關(guān)注老年糖尿病患者的治療非常重要。由于醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，生物—心理—社會(huì)醫(yī)學(xué)模式被越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)可，糖尿病作為一種心身疾病，心理因素與生物學(xué)因素在其發(fā)病、治療、進(jìn)展和預(yù)后中有非常重要的作用，在關(guān)注糖尿病患者生物學(xué)癥狀的同時(shí)，也要關(guān)注患者的心理學(xué)癥狀，特別是與抑郁癥的共病，往往造成預(yù)后不佳［3］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，1 型和2型糖尿病患者抑郁癥的發(fā)病率較全球一般人口高2倍以上，據(jù)估計(jì)全世界1/5～1/3的糖尿病患者共病抑郁癥［4］，特別是老年糖尿病患者的抑郁癥共病率更高。調(diào)查顯示，老年糖尿病患者中度抑郁癥狀的發(fā)生率為53.3%，重度抑郁癥狀的發(fā)生率為17.9%，同時(shí)糖尿病共病抑郁癥與治療依從性差、自我護(hù)理能力下降、并發(fā)癥增加、血糖控制不佳等有關(guān)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)更差的生活質(zhì)量，增加了殘疾的發(fā)生率和醫(yī)療花費(fèi)，對(duì)患者發(fā)病率和病死率產(chǎn)生了不利的影響［5-7］。

目前糖尿病共病抑郁癥的治療現(xiàn)狀并不令人滿(mǎn)意，存在治療率不高、治療效果不佳的問(wèn)題，在大多數(shù)糖尿病治療指南、研究中缺少對(duì)老年糖尿病患者并發(fā)抑郁癥的指導(dǎo)，對(duì)老年糖尿病并發(fā)抑郁癥患者的治療方法研究更少［3］。目前臨床應(yīng)用舍曲林治療糖尿病伴抑郁較多，但有一定的局限性，部分患者需要大劑量或聯(lián)合用藥，往往帶來(lái)藥物不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的增加，減少了患者治療的依從性［8］。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種輔助物理治療手段，無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛苦，患者接受程度好，對(duì)抑郁癥有確切的效果［9］。本研究應(yīng)用對(duì)照研究分析舍曲林聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)老年2型糖尿病患者抑郁情緒、藥物治療依從性和自我管理能力的效果，為患者的治療提供更多的選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017-05—2020-08 就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年內(nèi)分泌科老年2 型糖尿病伴抑郁患者120例，根據(jù)拋硬幣法隨機(jī)分為舍曲林聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激組（聯(lián)合組）和舍曲林單藥治療組（單藥組）各60例。最終107例完成8周的隨訪，其中聯(lián)合組53 例，男28 例，女25 例，年齡60～69（64.43±2.95）歲，吸煙15例，受教育年限6～19（10.89±3.83）a，糖尿病病程1～10（5.27±1.89）a，糖化血紅蛋白6.2～9.8（7.99±1.02）%，抑郁癥病程1～11（5.21±1.87）月，脫落7 例。單藥組54 例，男24 例，女30 例，年齡60～69（63.80±2.74）歲，吸煙15 例，受教育年限6～18（11.72±3.62）a，糖尿病病程0.5～9（5.43±1.88）a，糖化血紅蛋白6.3～9.1（7.94±0.80）%，抑郁癥病程2～9（5.38±1.79）月，脫落6例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究通過(guò)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)科研倫理委員會(huì)的審核及批準(zhǔn)，所有受試者均了解本研究的內(nèi)容及過(guò)程，并知情同意。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為2 型糖尿病，滿(mǎn)足下列標(biāo)準(zhǔn)之一：①糖化血紅蛋白≥6.5%；②空腹血糖≥7.0 mmol/L（至少禁食8 h以上）；③葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）2 h 血糖≥11.1 mmol/L；④存在典型高血糖、高血糖危象癥狀的患者，或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L［10］；（2）符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（diagnostic and statistical manual of mental disorders，

DSM-5）抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，并由受過(guò)培訓(xùn)的精神科醫(yī)生使用簡(jiǎn)明國(guó)際神經(jīng)精神障礙訪談檢查中文版（mini-international neuropsychiatric interview，MINI）對(duì)診斷進(jìn)行確認(rèn)；（3）年齡60～70歲；（4）漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD-17）評(píng)分≥18 分；（5）受教育年限≥6 a；（6）患者及家屬知情同意，并簽知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）出現(xiàn)糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥，合并其他嚴(yán)重軀體疾病者；（2）曾患除抑郁癥以后的其他精神科疾病者；（3）既往存在藥物、酒精或其他精神活性物質(zhì)濫用史者；（4）對(duì)舍曲林及其輔料過(guò)敏者；（5）存在經(jīng)顱磁刺激治療禁忌證者；（6）存在嚴(yán)重自殺觀念、自殺行為者。

1.4 治療方法

1.4.1 聯(lián)合組：在糖尿病常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上，給予舍曲林片（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H10980141，商品名：左洛復(fù)）口服，起始劑量50 mg/d，1～2周內(nèi)根據(jù)患者的病情、不良反應(yīng)情況加至100 mg/d，持續(xù)治療8周。同時(shí)使用武漢依瑞德公司生產(chǎn)的重復(fù)經(jīng)顱磁場(chǎng)刺激儀（型號(hào)：YRD CYY-Ⅰ）給予rTMS 治療。刺激部位：左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)；刺激強(qiáng)度：休息運(yùn)動(dòng)閾值的80%；刺激頻率：10 Hz；線(xiàn)圈：Y125型環(huán)形線(xiàn)圈，刺激時(shí)線(xiàn)圈與顱骨平行；1次/d，每周5次，周一至周五進(jìn)行，每次刺激時(shí)間30 min，共持續(xù)4周。

1.4.2 單藥組：常規(guī)糖尿病治療方案，舍曲林用藥方案同聯(lián)合組，同時(shí)給予重復(fù)經(jīng)顱磁刺激偽刺激，刺激強(qiáng)度設(shè)置為休息運(yùn)動(dòng)閾值的50%，刺激線(xiàn)圈旋轉(zhuǎn)90°與顱骨平面垂直，其余參數(shù)設(shè)置與聯(lián)合組相同。

1.5 評(píng)估指標(biāo) （1）HAMD-17 量表評(píng)分：該量表由Hamilton 于1960 年編制，目前在臨床中廣泛用于患者抑郁癥狀嚴(yán)重程度的評(píng)分，得分越高，患者抑郁程度越重，具有較好的信度和效度。分別于治療前、治療2周末、4周末、8周末由同一名受過(guò)培訓(xùn)的精神科醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估，與基線(xiàn)相比，HAMD-17 評(píng)分的減分率≥50%定義為有效，減分率＜50%定義為無(wú)效。（2）8 項(xiàng)Morisky 藥物依從性量表（eight-item Morisky medication adherence scale，MMAS -8）：該問(wèn)卷包括8 個(gè)條目，為自評(píng)量表，每個(gè)條目被設(shè)計(jì)為測(cè)量一種特定的服藥行為，前7 個(gè)問(wèn)題的答案為選擇“是”或“否”，“是”計(jì)0分，“否”計(jì)1分，第5題為反向記分，第8題采取Liker 5級(jí)評(píng)分法，分別為“從不”“偶爾”“有時(shí)”“經(jīng)常”“所有時(shí)間”，計(jì)分分別為1分、0.75分、0.5分、0.25分、0分，用于評(píng)估過(guò)去2周的服藥依從性，臨床中廣泛應(yīng)用于慢性病患者的服藥依從性評(píng)估，得分越高，服從性越好［11-12］。（3）中文版老年糖尿病自我管理行為量表（diabetes self-management behavior for older koreans，DSMB-O）：該量表是基于美國(guó)糖尿病教育者協(xié)會(huì)確定的7個(gè)相關(guān)領(lǐng)域條目進(jìn)行設(shè)計(jì)的，為自評(píng)量表，包括積極運(yùn)動(dòng)、健康飲食、服藥、血糖監(jiān)測(cè)、解決問(wèn)題、健康應(yīng)對(duì)和降低風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)年齡、文化和社會(huì)背景進(jìn)行了校正，并在我國(guó)老年人群中進(jìn)行了信效度測(cè)試，觀察一致率為0.73～0.95，Kappa 系數(shù)為043～0.88，能夠用于我國(guó)老年糖尿病患者的自我管理行為評(píng)估，總分為0～30，得分越高，反映患者的自我管理行為越好［13-14］。（4）治療副反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale，TESS）：該量表于1973 年編制，具有覆蓋廣、項(xiàng)目全的特點(diǎn)，包括常見(jiàn)的不良反應(yīng)、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查，目前在臨床中廣泛應(yīng)用精神類(lèi)藥物不良反應(yīng)的評(píng)定，本研究?jī)H評(píng)估藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，得分越高表示越重［15］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，計(jì)量資料應(yīng)用K-S 進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，均符合正態(tài)分布；計(jì)數(shù)資料的比較使用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t 檢驗(yàn)，治療前后HAMD 評(píng)分、服藥依從性、自我管理評(píng)分的比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，治療后有效率的比較采用廣義估計(jì)方程分析，雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療前后HAMD-17 評(píng)分比較 2 組治療前后HAMD 評(píng)分的時(shí)間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=965.479，P＜0.001），隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，2 組HAMD 評(píng)分逐漸下降；組別效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=20.393，P＜0.001），聯(lián)合組治療后HAMD 評(píng)分低于單藥組；組別和時(shí)間存在交互效應(yīng)（F=6.137，P=0.002），隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，聯(lián)合組HAMD評(píng)分下降幅度大于單藥組。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后2組HAMD評(píng)分比較 （分，±s）Table 1 Comparison of HAMD scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

表1 2組治療前后2組HAMD評(píng)分比較 （分，±s）Table 1 Comparison of HAMD scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

注：與基線(xiàn)期比，*P＜0.05；與對(duì)照組比，#P＜0.05

組別聯(lián)合組單藥組n 53 54治療前23.15±2.52 23.57±2.65第2周末10.08±3.70*12.43±3.89*#第4周末7.92±1.91*10.80±2.39*#第8周末7.23±2.17*8.28±2.57*#時(shí)間效應(yīng)F（P）965.479（＜0.001）組別效應(yīng)F（P）20.393（＜0.001）時(shí)間×組別F（P）6.137(0.002)

2.2 2 組抗抑郁治療后有效率比較 2 組治療后有效率的時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Wald χ2=28.720，P＜0.001），兩種治療方法均有效，治療時(shí)間越長(zhǎng)，有效率越高；組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Wald χ2=11.585，P=0.001），聯(lián)合組治療后有效率高于對(duì)照組，經(jīng)兩兩比較第2周末、4周末、8周末聯(lián)合組有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2～3。

表2 2組治療有效率比較 ［n（%）］Table 2 Comparison of effective rate between two groups ［n（%）］

2.3 2組治療前后MMAS-8評(píng)分比較 2組治療前后MMAS-8 評(píng)分的時(shí)間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=61.466，P＜0.001），隨 著 治 療 時(shí) 間 的 延 長(zhǎng)，2 組MMAS-8 評(píng)分逐漸升高；組別效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.084，P=0.046），聯(lián)合組治療后依從性評(píng)分高于單藥組；組別和時(shí)間存在交互效應(yīng)（F=5.368，P=0.035），隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，聯(lián)合組與單藥組依從性評(píng)分上升幅度不同，聯(lián)合組的上升幅度最大。見(jiàn)表4。

表3 有效率廣義估計(jì)方程的參數(shù)估計(jì)Table 3 Parameter estimation of efficient generalized estimation equation

表4 2組治療前后MMAS-8評(píng)分比較 （分，±s）Table 4 Comparison of MMAS-8 scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

表4 2組治療前后MMAS-8評(píng)分比較 （分，±s）Table 4 Comparison of MMAS-8 scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

注：與基線(xiàn)期比，*P＜0.05；與對(duì)照組比，#P＜0.05

組別聯(lián)合組單藥組時(shí)間×組別F（P）5.368（0.035）n 53 54治療前5.55±1.30 5.63±1.29第2周末6.17±0.95*5.83±0.93*#第4周末6.49±0.87*6.05±0.85*#第8周末7.12±0.72*6.57±0.79*#時(shí)間效應(yīng)F（P）61.466（＜0.001）組別效應(yīng)F（P）4.084（0.046）

2.4 2組治療前后DSMB-O評(píng)分比較 2組治療前后DSMB-O 評(píng)分的時(shí)間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=116.627，P＜0.001），隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，2 組自我管理評(píng)分逐漸升高；組別效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.115，P=0.045），聯(lián)合組治療后自我管理評(píng)分高于單藥組；組別和時(shí)間存在交互效應(yīng)（F=15.231，P＜0.001），隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，聯(lián)合組與單藥組自我管理評(píng)分上升幅度不同，聯(lián)合組的上升幅度最大。見(jiàn)表5。

2.5 2組治療后TESS 評(píng)分比較 治療后2 組TESS評(píng)分的時(shí)間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=116.627，P＜0.001），隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，2 組TESS 評(píng)分逐漸降低；組別效應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.710，P=0.170），組別和時(shí)間無(wú)交互效應(yīng)（F=1.654，P=0.201）。見(jiàn)表6。

表5 2組治療前后DSMB-O評(píng)分比較 （分，±s）Table 5 Comparison of DSMB-O scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

表5 2組治療前后DSMB-O評(píng)分比較 （分，±s）Table 5 Comparison of DSMB-O scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

注：與基線(xiàn)期比，*P＜0.05；與對(duì)照組比，#P＜0.05

組別聯(lián)合組單藥組n 53 54治療前20.89±2.91 21.43±2.20第4周末23.19±2.23*21.94±2.27*#第8周末25.47±1.68*24.00±1.59*#時(shí)間效應(yīng)F（P）116.627（＜0.001）組別效應(yīng)F（P）4.115（0.045）時(shí)間×組別F（P）15.231(＜0.001)

表6 2組治療后TESS評(píng)分比較 （分，±s）Table 6 Comparison of Tess scores between two groups after treatment （score，±s）

表6 2組治療后TESS評(píng)分比較 （分，±s）Table 6 Comparison of Tess scores between two groups after treatment （score，±s）

注：與基線(xiàn)期比，*P＜0.05；與對(duì)照組比，#P＜0.05

組別觀察組單藥組時(shí)間×組別F（P）1.654(0.201)n 53 54第1周末9.45±2.58 9.13±1.92第2周末7.17±1.77*7.80±2.18*第4周末5.47±1.38*5.63±1.53*第8周末4.49±0.91*5.06±1.28*時(shí)間效應(yīng)F（P）116.826（＜0.001）組別效應(yīng)F（P）1.710（0.170）

3 討論

老年糖尿病患者共病抑郁癥的原因并不清楚，這兩種疾病之間的聯(lián)系是復(fù)雜和雙向的，且糖尿病與抑郁癥共病率的增加與年齡增加有關(guān)，年齡越大，共病抑郁癥的概率越大，影響患者對(duì)糖尿病治療的堅(jiān)持和依從性。因此，對(duì)老年糖尿病共病抑郁癥患者不僅要控制血糖，還要積極識(shí)別、治療抑郁癥狀，使患者能有更好的預(yù)后。研究［16-17］顯示，給予舍曲林治療能夠改善糖尿病伴抑郁癥患者的抑郁癥狀，不良反應(yīng)輕微，同時(shí)能改善患者的服藥依從性，與本研究結(jié)果一致。

由于舍曲林在治療抑郁的過(guò)程中起效需要2 周左右，導(dǎo)致部分患者在藥物未起效之前認(rèn)為無(wú)效而停藥，且單獨(dú)使用舍曲林治療抑郁的最終效果并不完全令人滿(mǎn)意，部分患者仍然會(huì)存在殘留癥狀、抑郁緩解不徹底［18］。本研究顯示，舍曲林聯(lián)合rTMS與單用舍曲林相比，在治療第2 周時(shí)抗抑郁的有效率、HAMD評(píng)分即表現(xiàn)出差異，說(shuō)明rTMS能夠增強(qiáng)舍曲林的效果，縮短舍曲林的起效時(shí)間，減少抑郁癥狀的殘留，且這種效果在rTMS 停用4 周后仍持續(xù)存在。在不良反應(yīng)方面，2 組患者TESS 評(píng)分在研究期間一直未表現(xiàn)出差異，說(shuō)明rTMS輔助舍曲林治療老年糖尿病伴抑郁癥患者療效確切、安全可靠，為老年糖尿病伴抑郁患者提供了更多的治療選擇。既往多項(xiàng)關(guān)于rTMS 治療青少年抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、難治性抑郁癥患者的研究同樣證明rTMS 能夠增強(qiáng)抗抑郁藥物的療效、不增加不良反應(yīng)，并推薦用于抑郁癥的治療［9，19-21］，與本研究結(jié)果一致。

糖尿病是一種終身慢性疾病，目前并無(wú)治愈的手段，糖尿病患者在治療中首先要控制好血糖，同時(shí)避免低血糖等不良事件的發(fā)生，長(zhǎng)期目標(biāo)還要避免發(fā)生急性和慢性不可逆的糖尿病并發(fā)癥［22-23］。長(zhǎng)期堅(jiān)持規(guī)律用藥、飲食控制、定期監(jiān)測(cè)是目前對(duì)糖尿病的主要治療方法，此外，糖尿病患者用藥依從性、自我管理能力至關(guān)重要。研究顯示糖尿病患者的自我管理能力、服藥依從性均較差，處于偏低水平，自我管理能力與空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白呈負(fù)相關(guān)，影響患者的預(yù)后；而老年糖尿病患者由于胰島功能、消化功能下降，血糖調(diào)節(jié)能力變差，更容易出現(xiàn)不良事件和并發(fā)癥，抑郁更是加重上述現(xiàn)象的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素［24-26］。因此本研究在關(guān)注rTMS 輔助舍曲林抗抑郁作用的同時(shí)，也關(guān)注了對(duì)患者上述兩方面的影響。本研究顯示，在整個(gè)治療過(guò)程中停用rTMS后聯(lián)合組MMSA-8、DSMB-O 評(píng)分仍高于單藥組，說(shuō)明rTMS 輔助舍曲林治療在增強(qiáng)抗抑郁效果的同時(shí)，也提高了患者服藥依從性、自我管理能力，能夠改善患者的預(yù)后，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。