舍曲林聯合重復經顱磁刺激對老年2 型糖尿病患者伴抑郁的療效觀察

李素軍 李偉芳 楊 磊 李媛媛

鄭州大學第一附屬醫院，河南 鄭州450052

隨著人們生活水平的提高，糖尿病在我國人群中的患病率逐年提高，達9.7%，特別是近年我國人口老齡化加速，老年人群中糖尿的年發率病達9.9‰，老年人群糖尿病和糖尿病前期的患者率達30.58%［1］，給社會、經濟、家庭、個人帶來沉重的負擔［2］，因此關注老年糖尿病患者的治療非常重要。由于醫學的不斷發展和進步，生物—心理—社會醫學模式被越來越多的學者認可，糖尿病作為一種心身疾病，心理因素與生物學因素在其發病、治療、進展和預后中有非常重要的作用，在關注糖尿病患者生物學癥狀的同時，也要關注患者的心理學癥狀，特別是與抑郁癥的共病，往往造成預后不佳［3］。流行病學調查顯示，1 型和2型糖尿病患者抑郁癥的發病率較全球一般人口高2倍以上，據估計全世界1/5～1/3的糖尿病患者共病抑郁癥［4］，特別是老年糖尿病患者的抑郁癥共病率更高。調查顯示，老年糖尿病患者中度抑郁癥狀的發生率為53.3%，重度抑郁癥狀的發生率為17.9%，同時糖尿病共病抑郁癥與治療依從性差、自我護理能力下降、并發癥增加、血糖控制不佳等有關，導致患者出現更差的生活質量，增加了殘疾的發生率和醫療花費，對患者發病率和病死率產生了不利的影響［5-7］。

目前糖尿病共病抑郁癥的治療現狀并不令人滿意，存在治療率不高、治療效果不佳的問題，在大多數糖尿病治療指南、研究中缺少對老年糖尿病患者并發抑郁癥的指導，對老年糖尿病并發抑郁癥患者的治療方法研究更少［3］。目前臨床應用舍曲林治療糖尿病伴抑郁較多，但有一定的局限性，部分患者需要大劑量或聯合用藥，往往帶來藥物不良反應和經濟負擔的增加，減少了患者治療的依從性［8］。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種輔助物理治療手段，無創、無痛苦，患者接受程度好，對抑郁癥有確切的效果［9］。本研究應用對照研究分析舍曲林聯合重復經顱磁刺激對老年2型糖尿病患者抑郁情緒、藥物治療依從性和自我管理能力的效果，為患者的治療提供更多的選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017-05—2020-08 就診于鄭州大學第一附屬醫院老年內分泌科老年2 型糖尿病伴抑郁患者120例，根據拋硬幣法隨機分為舍曲林聯合重復經顱磁刺激組（聯合組）和舍曲林單藥治療組（單藥組）各60例。最終107例完成8周的隨訪，其中聯合組53 例，男28 例，女25 例，年齡60～69（64.43±2.95）歲，吸煙15例，受教育年限6～19（10.89±3.83）a，糖尿病病程1～10（5.27±1.89）a，糖化血紅蛋白6.2～9.8（7.99±1.02）%，抑郁癥病程1～11（5.21±1.87）月，脫落7 例。單藥組54 例，男24 例，女30 例，年齡60～69（63.80±2.74）歲，吸煙15 例，受教育年限6～18（11.72±3.62）a，糖尿病病程0.5～9（5.43±1.88）a，糖化血紅蛋白6.3～9.1（7.94±0.80）%，抑郁癥病程2～9（5.38±1.79）月，脫落6例。2組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究通過鄭州大學第一附屬醫院醫學科研倫理委員會的審核及批準，所有受試者均了解本研究的內容及過程，并知情同意。

1.2 入組標準 （1）根據美國糖尿病協會診斷標準診斷為2 型糖尿病，滿足下列標準之一：①糖化血紅蛋白≥6.5%；②空腹血糖≥7.0 mmol/L（至少禁食8 h以上）；③葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）2 h 血糖≥11.1 mmol/L；④存在典型高血糖、高血糖危象癥狀的患者，或隨機血糖≥11.1 mmol/L［10］；（2）符合美國精神障礙診斷與統計手冊（diagnostic and statistical manual of mental disorders，

DSM-5）抑郁癥診斷標準，并由受過培訓的精神科醫生使用簡明國際神經精神障礙訪談檢查中文版（mini-international neuropsychiatric interview，MINI）對診斷進行確認；（3）年齡60～70歲；（4）漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD-17）評分≥18 分；（5）受教育年限≥6 a；（6）患者及家屬知情同意，并簽知情同意書。

1.3 排除標準 （1）出現糖尿病嚴重并發癥，合并其他嚴重軀體疾病者；（2）曾患除抑郁癥以后的其他精神科疾病者；（3）既往存在藥物、酒精或其他精神活性物質濫用史者；（4）對舍曲林及其輔料過敏者；（5）存在經顱磁刺激治療禁忌證者；（6）存在嚴重自殺觀念、自殺行為者。

1.4 治療方法

1.4.1 聯合組：在糖尿病常規治療方案的基礎上，給予舍曲林片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字：H10980141，商品名：左洛復）口服，起始劑量50 mg/d，1～2周內根據患者的病情、不良反應情況加至100 mg/d，持續治療8周。同時使用武漢依瑞德公司生產的重復經顱磁場刺激儀（型號：YRD CYY-Ⅰ）給予rTMS 治療。刺激部位：左背外側前額葉皮質；刺激強度：休息運動閾值的80%；刺激頻率：10 Hz；線圈：Y125型環形線圈，刺激時線圈與顱骨平行；1次/d，每周5次，周一至周五進行，每次刺激時間30 min，共持續4周。

1.4.2 單藥組：常規糖尿病治療方案，舍曲林用藥方案同聯合組，同時給予重復經顱磁刺激偽刺激，刺激強度設置為休息運動閾值的50%，刺激線圈旋轉90°與顱骨平面垂直，其余參數設置與聯合組相同。

1.5 評估指標 （1）HAMD-17 量表評分：該量表由Hamilton 于1960 年編制，目前在臨床中廣泛用于患者抑郁癥狀嚴重程度的評分，得分越高，患者抑郁程度越重，具有較好的信度和效度。分別于治療前、治療2周末、4周末、8周末由同一名受過培訓的精神科醫師進行評估，與基線相比，HAMD-17 評分的減分率≥50%定義為有效，減分率＜50%定義為無效。（2）8 項Morisky 藥物依從性量表（eight-item Morisky medication adherence scale，MMAS -8）：該問卷包括8 個條目，為自評量表，每個條目被設計為測量一種特定的服藥行為，前7 個問題的答案為選擇“是”或“否”，“是”計0分，“否”計1分，第5題為反向記分，第8題采取Liker 5級評分法，分別為“從不”“偶爾”“有時”“經常”“所有時間”，計分分別為1分、0.75分、0.5分、0.25分、0分，用于評估過去2周的服藥依從性，臨床中廣泛應用于慢性病患者的服藥依從性評估，得分越高，服從性越好［11-12］。（3）中文版老年糖尿病自我管理行為量表（diabetes self-management behavior for older koreans，DSMB-O）：該量表是基于美國糖尿病教育者協會確定的7個相關領域條目進行設計的，為自評量表，包括積極運動、健康飲食、服藥、血糖監測、解決問題、健康應對和降低風險，并根據年齡、文化和社會背景進行了校正，并在我國老年人群中進行了信效度測試，觀察一致率為0.73～0.95，Kappa 系數為043～0.88，能夠用于我國老年糖尿病患者的自我管理行為評估，總分為0～30，得分越高，反映患者的自我管理行為越好［13-14］。（4）治療副反應量表（treatment emergent symptom scale，TESS）：該量表于1973 年編制，具有覆蓋廣、項目全的特點，包括常見的不良反應、體征和實驗室檢查，目前在臨床中廣泛應用精神類藥物不良反應的評定，本研究僅評估藥物不良反應的嚴重程度，得分越高表示越重［15］。

1.6 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件處理數據，計量資料以均數±標準差（±s）表示，計數資料以百分數（%）表示，計量資料應用K-S 進行正態性檢驗，均符合正態分布；計數資料的比較使用卡方檢驗，計量資料比較采用t 檢驗，治療前后HAMD 評分、服藥依從性、自我管理評分的比較采用重復測量方差分析，治療后有效率的比較采用廣義估計方程分析，雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組治療前后HAMD-17 評分比較 2 組治療前后HAMD 評分的時間效應差異有統計學意義（F=965.479，P＜0.001），隨著治療時間的延長，2 組HAMD 評分逐漸下降；組別效應差異有統計學意義（F=20.393，P＜0.001），聯合組治療后HAMD 評分低于單藥組；組別和時間存在交互效應（F=6.137，P=0.002），隨著治療時間的延長，聯合組HAMD評分下降幅度大于單藥組。見表1。

表1 2組治療前后2組HAMD評分比較 （分，±s）Table 1 Comparison of HAMD scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

表1 2組治療前后2組HAMD評分比較 （分，±s）Table 1 Comparison of HAMD scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

注：與基線期比，*P＜0.05；與對照組比，#P＜0.05

組別聯合組單藥組n 53 54治療前23.15±2.52 23.57±2.65第2周末10.08±3.70*12.43±3.89*#第4周末7.92±1.91*10.80±2.39*#第8周末7.23±2.17*8.28±2.57*#時間效應F（P）965.479（＜0.001）組別效應F（P）20.393（＜0.001）時間×組別F（P）6.137(0.002)

2.2 2 組抗抑郁治療后有效率比較 2 組治療后有效率的時間差異有統計學意義（Wald χ2=28.720，P＜0.001），兩種治療方法均有效，治療時間越長，有效率越高；組間差異有統計學意義（Wald χ2=11.585，P=0.001），聯合組治療后有效率高于對照組，經兩兩比較第2周末、4周末、8周末聯合組有效率均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2～3。

表2 2組治療有效率比較 ［n（%）］Table 2 Comparison of effective rate between two groups ［n（%）］

2.3 2組治療前后MMAS-8評分比較 2組治療前后MMAS-8 評分的時間效應差異有統計學意義（F=61.466，P＜0.001），隨 著 治 療 時 間 的 延 長，2 組MMAS-8 評分逐漸升高；組別效應差異有統計學意義（F=4.084，P=0.046），聯合組治療后依從性評分高于單藥組；組別和時間存在交互效應（F=5.368，P=0.035），隨著治療時間的延長，聯合組與單藥組依從性評分上升幅度不同，聯合組的上升幅度最大。見表4。

表3 有效率廣義估計方程的參數估計Table 3 Parameter estimation of efficient generalized estimation equation

表4 2組治療前后MMAS-8評分比較 （分，±s）Table 4 Comparison of MMAS-8 scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

表4 2組治療前后MMAS-8評分比較 （分，±s）Table 4 Comparison of MMAS-8 scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

注：與基線期比，*P＜0.05；與對照組比，#P＜0.05

組別聯合組單藥組時間×組別F（P）5.368（0.035）n 53 54治療前5.55±1.30 5.63±1.29第2周末6.17±0.95*5.83±0.93*#第4周末6.49±0.87*6.05±0.85*#第8周末7.12±0.72*6.57±0.79*#時間效應F（P）61.466（＜0.001）組別效應F（P）4.084（0.046）

2.4 2組治療前后DSMB-O評分比較 2組治療前后DSMB-O 評分的時間效應差異有統計學意義（F=116.627，P＜0.001），隨著治療時間的延長，2 組自我管理評分逐漸升高；組別效應差異有統計學意義（F=4.115，P=0.045），聯合組治療后自我管理評分高于單藥組；組別和時間存在交互效應（F=15.231，P＜0.001），隨著治療時間的延長，聯合組與單藥組自我管理評分上升幅度不同，聯合組的上升幅度最大。見表5。

2.5 2組治療后TESS 評分比較 治療后2 組TESS評分的時間效應差異有統計學意義（F=116.627，P＜0.001），隨著治療時間的延長，2 組TESS 評分逐漸降低；組別效應差異無統計學意義（F=1.710，P=0.170），組別和時間無交互效應（F=1.654，P=0.201）。見表6。

表5 2組治療前后DSMB-O評分比較 （分，±s）Table 5 Comparison of DSMB-O scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

表5 2組治療前后DSMB-O評分比較 （分，±s）Table 5 Comparison of DSMB-O scores before and after treatment in the two groups （score，±s）

注：與基線期比，*P＜0.05；與對照組比，#P＜0.05

組別聯合組單藥組n 53 54治療前20.89±2.91 21.43±2.20第4周末23.19±2.23*21.94±2.27*#第8周末25.47±1.68*24.00±1.59*#時間效應F（P）116.627（＜0.001）組別效應F（P）4.115（0.045）時間×組別F（P）15.231(＜0.001)

表6 2組治療后TESS評分比較 （分，±s）Table 6 Comparison of Tess scores between two groups after treatment （score，±s）

表6 2組治療后TESS評分比較 （分，±s）Table 6 Comparison of Tess scores between two groups after treatment （score，±s）

注：與基線期比，*P＜0.05；與對照組比，#P＜0.05

組別觀察組單藥組時間×組別F（P）1.654(0.201)n 53 54第1周末9.45±2.58 9.13±1.92第2周末7.17±1.77*7.80±2.18*第4周末5.47±1.38*5.63±1.53*第8周末4.49±0.91*5.06±1.28*時間效應F（P）116.826（＜0.001）組別效應F（P）1.710（0.170）

3 討論

老年糖尿病患者共病抑郁癥的原因并不清楚，這兩種疾病之間的聯系是復雜和雙向的，且糖尿病與抑郁癥共病率的增加與年齡增加有關，年齡越大，共病抑郁癥的概率越大，影響患者對糖尿病治療的堅持和依從性。因此，對老年糖尿病共病抑郁癥患者不僅要控制血糖，還要積極識別、治療抑郁癥狀，使患者能有更好的預后。研究［16-17］顯示，給予舍曲林治療能夠改善糖尿病伴抑郁癥患者的抑郁癥狀，不良反應輕微，同時能改善患者的服藥依從性，與本研究結果一致。

由于舍曲林在治療抑郁的過程中起效需要2 周左右，導致部分患者在藥物未起效之前認為無效而停藥，且單獨使用舍曲林治療抑郁的最終效果并不完全令人滿意，部分患者仍然會存在殘留癥狀、抑郁緩解不徹底［18］。本研究顯示，舍曲林聯合rTMS與單用舍曲林相比，在治療第2 周時抗抑郁的有效率、HAMD評分即表現出差異，說明rTMS能夠增強舍曲林的效果，縮短舍曲林的起效時間，減少抑郁癥狀的殘留，且這種效果在rTMS 停用4 周后仍持續存在。在不良反應方面，2 組患者TESS 評分在研究期間一直未表現出差異，說明rTMS輔助舍曲林治療老年糖尿病伴抑郁癥患者療效確切、安全可靠，為老年糖尿病伴抑郁患者提供了更多的治療選擇。既往多項關于rTMS 治療青少年抑郁癥、產后抑郁癥、難治性抑郁癥患者的研究同樣證明rTMS 能夠增強抗抑郁藥物的療效、不增加不良反應，并推薦用于抑郁癥的治療［9，19-21］，與本研究結果一致。

糖尿病是一種終身慢性疾病，目前并無治愈的手段，糖尿病患者在治療中首先要控制好血糖，同時避免低血糖等不良事件的發生，長期目標還要避免發生急性和慢性不可逆的糖尿病并發癥［22-23］。長期堅持規律用藥、飲食控制、定期監測是目前對糖尿病的主要治療方法，此外，糖尿病患者用藥依從性、自我管理能力至關重要。研究顯示糖尿病患者的自我管理能力、服藥依從性均較差，處于偏低水平，自我管理能力與空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白呈負相關，影響患者的預后；而老年糖尿病患者由于胰島功能、消化功能下降，血糖調節能力變差，更容易出現不良事件和并發癥，抑郁更是加重上述現象的一個獨立危險因素［24-26］。因此本研究在關注rTMS 輔助舍曲林抗抑郁作用的同時，也關注了對患者上述兩方面的影響。本研究顯示，在整個治療過程中停用rTMS后聯合組MMSA-8、DSMB-O 評分仍高于單藥組，說明rTMS 輔助舍曲林治療在增強抗抑郁效果的同時，也提高了患者服藥依從性、自我管理能力，能夠改善患者的預后，具有重要的臨床應用價值。