102 例高原藏族妊娠期肝內膽汁淤積癥臨床分析*

朱慧鳳 聶丹 王小琳 卓嘎*

1 西藏大學 2 西藏自治區人民醫院 西藏拉薩 850000

妊娠期肝內膽汁淤積癥(ICP)是最常見的與妊娠密切相關的的肝臟疾病之一，以不明原因的皮膚瘙癢和肝酶升高為臨床特點，但瘙癢癥狀及肝功能異常可在分娩后自發逆轉，孕婦預后良好，但妊娠結局可能會受到嚴重影響，主要危害為胎兒宮內窘迫、早產、羊水污染、胎兒生長受限、新生兒窒息、胎死宮內、死產，進而使得圍產兒患病率及死亡率增加[1，2]。

ICP 的發病呈顯著的種族及地域差異，中國長江流域、瑞典及智利等地發病率較高[3]，其病因目前尚未完全了解，多數研究表明，是多種因素綜合導致的，其發病機制與性激素合成增加、遺傳易感性和環境因素有關[4]。西藏地處高原，平均海拔4000 米以上，長年處于高寒缺氧狀態，但關于高原藏族人群的ICP疾病的相關研究較少，故本研究選取藏族單純性ICP患者102 例做為研究對象，分析ICP 患者與正常產婦的肝功能變化及其妊娠結局，旨在探討高原地區藏族ICP 的臨床特征，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015 年4 月～2017 年9 月在本院婦產科住院分娩的102 例藏族ICP 患者的臨床資料作為ICP 組，根據TBA 水平分為ICP 輕度組（＞10μmol/L且≤40μmol/L）69例和ICP重度組（＞40μmol/L）33例；另選取同時期本院住院分娩的健康藏族產婦102 例作為對照組。ICP組年齡18～42歲，平均（28.73±5.38）歲；孕周31.6～38.6 周，平均（36.32±1.52）周；初產婦64 例、經產婦38 例；有肝炎史15 例，無肝炎史87 例。對照組年齡16～45 歲，平均（28.12±5.92）歲；孕周35.67～41.81 周，平均（37.69±1.27）周；初產婦69 例、經產婦33 例；有肝炎史5 例，無肝炎史97 例。兩組間一般資料比較差異無明顯統計學意義。

納入標準：根據中華醫學會婦產科學2015 年發表的ICP 診療指南作為診斷標準：（1）出現無法解釋的皮膚瘙癢；（2）空腹血清TBA＞10μmol/L，其中膽汁酸水平＞40μmol/L 定為重度膽汁淤積癥；（3）出現無法解釋的肝功能異常但膽汁酸水平正常；（4）皮膚瘙癢、肝功能異常在產后迅速改善，但需排除一切其他原因引起的皮膚瘙癢和肝功能異常。排除標準：①合并妊娠期高血疾病者；②合并妊娠期糖尿病者；③合并病毒性肝炎者；④合并脂肪肝者；⑤雙胎或多胎者；⑥患有心、肝、腎等嚴重疾病者。

1.2 方法

①血液檢測：所有研究對象入院后、經治療分娩后均常規抽取空腹靜脈血5ml，分別靜置、離心后提取上清液，統一采用HITACH（日立）7600-010 全自動生化分析儀檢驗患者TBA、ALT、AST 水平并記錄。②妊娠結局記錄：包括分娩孕周、分娩方式、胎兒宮內窘迫、羊水污染、胎兒生長受限、新生兒窒息。

1.3 統計學處理

通過SPSS 21.0 軟件對數據進行分析，服從正態分布的連續變量資料以（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；不服從正態分布的計量資料則用四分位數間距表示[M(P25～P75)]，兩組間比較采用秩和檢驗；計數資料以率（%）表示，采用X2檢驗；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組間皮膚瘙癢發生率及ALT、AST 水平比較見表1

表1 產婦一般資料比較（，n，%）

表1 產婦一般資料比較（，n，%）

注：P1為ICP 輕度組與ICP 重度組比較，P2為觀察組與對照組比較，?為P ＜0.05

2.2 各組間妊娠結局情況比較 見表2

表2 各組間妊娠結局情況比較（n，%）

2.3 有瘙癢癥狀與無瘙癢癥狀患者間TBA、ALT、AST 水平的差異分析

ICP 組組中有瘙癢組ALT、AST 水平均高于無瘙癢組(P＜0.01)；ICP 組組中有瘙癢組TBA 水平高于無瘙癢組，但差異不顯著(P＜0.05)；見圖1。

圖1 ICP 組中無瘙癢組與有瘙癢組孕婦血清TBA、AST、ALT 水平

3 討論

ICP 疑似是一種內分泌代謝性疾病，在懷孕期間，女性體內會發生許多生理和解剖變化，以確保胎兒生長的最佳條件，所有的系統和器官都會調整其功能以支持健康的懷孕過程[5]。肝臟是適應胎兒不斷增長的新陳代謝需求的器官，在大多數的懷孕中，TBA 的增加是中等的，并且保持在參考范圍內。但是，由于妊娠期肝內膽汁淤積癥，某些母親的膽汁酸水平可能會過度升高[6]。ICP 患者血液中TBA 水平的逐漸升高可導致肝細胞壞死和凋亡，促使肝細胞內轉氨酶溢出，使血清中ALT、AST 表達升高。有研究表明，ICP 患者所表現出的瘙癢癥狀可能是由于肝內膽管損傷和繼發性肝細胞損傷所致，而TBA 不是膽汁淤積性瘙癢的主要促分泌素，到目前為止還沒有足夠的證據證明瘙癢強度與血清、尿液或皮膚中的膽汁酸水平之間的相關性[7]。本研究資料顯示：ICP 患者多以瘙癢為就診的主要原因，隨著ICP 嚴重程度的增加，瘙癢癥狀的發生率和ALT、AST 水平也逐漸升高，且有瘙癢癥狀的患者ALT、AST 水平相對較高，血清中ALT、AST水平的升高可能在一定程度上預示ICP 患者瘙癢癥狀的發生，而瘙癢的發生率與TBA 水平的相關性顯著，與上述觀點相呼應。因此，臨床工作中應重視瘙癢癥狀可能存在的潛在危害加以預防。

膽汁酸濃度升高會改變細胞膜通透性并刺激前列腺素釋放，從而導致子宮反應性增加以及對催產素的敏感性增加，這可能會導致早產[8]。最近的研究表明，胎兒心肌細胞帶有膽汁酸受體，稱為體Farnesoid-X 受體，被發現與心臟損傷和心肌細胞凋亡有關[9]。因此，膽汁酸水平升高可能具有潛在的心臟毒性，從而危及生命，導致心律不齊、心臟功能障礙和胎兒宮內死亡[10]。本研究資料顯示，觀察組中剖宮產與早產發生率均明顯高于對照組，69 例輕度ICP 患者剖宮產發生率33.33%，早產發生率30.43%；33 例重度ICP 患者剖宮產發生率51.52%，早產發生率33.33%，表明妊娠期肝內膽汁淤積癥是導致剖宮產率、早產率增加的重要危險因素。觀察組與對照組對比，發現ICP 對胎兒的危害主要表現為胎兒生長受限、羊水污染、胎死宮內的發生率增高，使得圍產兒病死率增加。所以，對妊娠早期診斷為ICP的患者應進行更加密切的隨訪，并及時干預終止妊娠。而重度ICP 患者胎兒生長受限發生率27.27%、羊水污染發生率54.55%，輕度ICP患者胎兒生長受限發生率17.39%、羊水污染發生率46.38%，表明隨著ICP 的嚴重程度增加胎兒生長受限、羊水污染發生率有升高趨勢，但可能由于本次研究收集的樣本含量不大，使得重度ICP 患者與輕度ICP 患者在妊娠結局上未體現出明顯的差距，因此，需后續擴大樣本量進一步證實結論。

ICP 治療目標為：緩解癥狀、降低TBA 水平、改善肝功能、延長孕周、改善孕婦及圍產兒結局。ICP藥物療法旨在消除或降低主觀癥狀的影響，并恢復膽汁酸和肝內轉氨酶水平[11]。熊去氧膽酸是推薦治療ICP 的藥物療法之一[12]。這種藥物的特點是對母親和胎兒都有很高的安全性，它不僅可以改善與ICP 相關的癥狀的嚴重程度，而且可以降低膽汁酸鹽的含量，并有可能改善妊娠結局，特別是在ICP 較早發作的情況下[13]。患有ICP 的女性最關心的是發生胎死宮內的風險，而胎兒死亡通常發生在TBA 水平較高的情況下，并且主要發生在妊娠37 周后[14]。因此，既要延長患者的孕周，同時降低胎死宮內的風險，選擇合適的終止妊娠時間顯得尤為重要。而理想的分娩時間主要取決于母體的身體狀況、ICP 的嚴重程度以及胎兒的健康狀況。輕度ICP 患者可以管理到38 周，重度ICP 患者建議最多延長至37 周。

西藏地區地處高原，有其獨特的風俗習慣及宗教信仰，絕大多數患者由于文化水平相對較低、保健意識及相關知識缺乏并受經濟條件及宗教信仰的限制，使得沒有完善的產前相關檢查導致孕產婦從妊娠至分娩始終處于風險相對較高的狀態，從而導致圍產兒病死率增加。因此，針對其特殊情況及人群，應提高各地區基層醫務保健人員自身能力，加強基礎婦幼保健宣傳及管理工作，增強育齡期婦女對妊娠前后相關知識的了解及保健意識，特別應重視瘙癢可能存在的潛在危害，動態監測TBA、ALT、AST水平，孕期密切隨訪，其中及時評估胎兒狀況、UDCA 治療和適時終止妊娠是避免圍產兒不良結局發生的主要治療手段。