紫杉醇藥物涂層球囊治療冠狀動脈支架內再狹窄的效果及近期預后觀察

王海卓，曹雪濱，劉兆川，王艷飛，王海濤

冠心病是指因冠狀動脈發生粥樣硬化而引起的管腔狹窄或閉塞，致心肌缺血、缺氧或壞死所產生的心臟疾病，目前冠狀動脈支架植入是治療該病的主要方法，近10年我國采用該方法治療冠心病患者的年均增長率為15%～20%[1]。然而，冠狀動脈支架內再狹窄(ISR)是冠狀動脈支架植入的主要并發癥，發生率為15%～30%[2]，真實發生情況可能更高，制約著患者的近期和遠期預后。近年來，隨醫療技術的不斷發展，藥物涂層支架(DES)逐漸應用于冠心病的治療中，有研究顯示其可顯著降低術后ISR的發生率，極大改善患者血運重建功能及預后[3]。但因DES金屬梁存在多聚物會引發慢性炎癥反應，故DES置入后仍有約5%的患者會出現ISR，而再次行DES置入術可能會減小病變管腔內徑，影響手術器械通過性，增加手術難度，從而降低手術的成功率[4]。故此臨床亟須尋找一種更佳的方法以減少術后ISR的發生，藥物涂層球囊(DCB)應運而生。DCB是以球囊導管為媒介，球囊擴張過程中其承載的抗增殖藥物可在病變部位迅速、高濃度、均勻釋放，發揮局部治療作用，且其無金屬結構，血管內無多聚物殘留，上述因素共同作用有效抑制平滑肌的生長和內膜增殖，且對其他部位無長期不良反應[5]。“2014年歐洲心臟病學會血運重建指南”更是將其列為治療術后ISR的ⅠA類推薦。但目前對比觀察DCB和DES治療冠狀動脈ISR效果的相關研究還較少，本研究旨在觀察二者治療冠狀動脈ISR的效果及近期預后，以期為臨床此類疾病的治療提供幫助。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取中國人民解放軍陸軍第八十二集團軍醫院、河北大學附屬醫院和保定市第二醫院2016年5月—2019年6月收治的冠心病行經皮冠狀動脈介入(PCI)術后發生ISR患者70例，其中男53例(75.71%)，女17例(24.29%)；年齡42～68(57.83±4.56)歲；體質量指數(BMI)21～29(26.04±2.15)kg/m2；有吸煙史40例(57.14%)，飲酒史22例(31.43%)；左心室射血分數(LVEF)53%～69%(62.09±6.45)%；病變部位：左前降支40例(57.14%)，回旋支9例(12.86%)，右冠狀動脈21例(30.00%)；病變血管長度15～26(20.88±4.13)mm；病變管腔狹窄率71%～87%(82.25±4.16)%；ISR分型：Ⅰ型5例(7.14%)，Ⅱ型21例(30.00%)，Ⅲ型28例(40.00%)，Ⅳ型16例(22.86%)；合并癥：高血壓病26例(37.14%)，糖尿病24例(34.29%)，高脂血癥22例(31.43%)。所有患者根據治療方法的不同分為觀察組36例和對照組34例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意。

表1 不同方法治療冠狀動脈支架內再狹窄兩組的一般資料比較

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準：①年齡42～68歲，性別不限；②既往確診為冠心病單支血管狹窄行DES治療，本次冠狀動脈造影提示ISR且無新發病變；③伴心絞痛或活動后或靜息狀態下出現明顯胸悶、胸痛等心肌缺血證據，符合PCI治療指征；④靶病變血管長度≤30 mm，靶病變管腔狹窄≥70%；⑤臨床及隨訪資料完整。

1.2.2排除標準：①此次有PCI禁忌證者；②伴心肝腎功能嚴重障礙、惡性腫瘤、膿毒癥者；③有抗血小板聚集、抗凝藥物禁忌證者；④靶病變血管支架內血栓形成者；⑤嚴重充血性心力衰竭、心臟瓣膜病或心肌病或血流動力學不穩定不能耐受手術者；⑥預計生存期<1年者；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧臨床及隨訪資料欠缺者。

1.3治療方法

1.3.1術前處理：術前3 d給予氯吡格雷(深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20120035)75 mg/d、阿司匹林(南京制藥廠有限公司，國藥準字H32024219)100 mg/d雙聯抗血小板治療，以及他汀類、β受體阻滯劑、硝酸酯類、血管緊張素轉換酶抑制劑等藥物治療。

1.3.2手術方法：兩組均行冠狀動脈造影+PCI術，患者取平臥位，常規心電監護，選擇右側橈動脈入路。常規消毒右上肢、雙側腹股溝、大腿上端及下腹部皮膚，鋪巾，穿刺右側橈動脈，成功后置入橈動脈鞘管，于動脈鞘內予普通肝素(甘肅省金羚集團藥業有限公司，國藥準字H20153270)100 U/kg充分肝素化，以造影導管行冠狀動脈造影顯示病變血管。通過指引導管將傳統普通球囊送至病變血管處充分預擴張，若ISR病變局限于支架內，預擴球囊不要超過支架以免造成不必要的血管夾層；若支架內嚴重狹窄應用較大直徑的傳統球囊(球囊與血管直徑比為0.8～1.0)擴張。傳統球囊充分預擴張后均未出現夾層，觀察組依據ISR病變及原支架長度和直徑，選用紫杉醇DCB，兩端應超出靶病變部位2 mm，使其擴張面積縱向長度大于預擴張球囊，進入人體后2 min內送至病變部位，球囊擴張時保持適當壓力(壓力控制在8 atm為宜)充盈30～60 s，退出藥物球囊。對照組選用適當尺寸的DES，支架長度應超過預擴張球囊擴張區域兩端各2～3 mm，送至靶病變部位精準定位后擴張釋放支架，退出支架球囊，給予非順應性擴張球囊充分擴張10～20 s，使其充分膨脹、貼壁完好。當造影顯示病變血管狹窄率≤20%，無夾層，血流心肌梗死溶栓試驗(TIMI)3級時，撤出指引導管，拔除橈動脈鞘管，橈動脈穿刺點加壓止血，術畢。

1.3.3術后處理：兩組術后予右上肢制動6 h。觀察組術后予氯吡格雷+阿司匹林雙聯抗血小板治療3～6個月，對照組術后予氯吡格雷+阿司匹林雙聯抗血小板治療12個月，用法同術前。

1.4相關標準 ISR分型標準[6]：①Ⅰ型(局灶型)：病變長度≤10 mm；②Ⅱ型(彌漫型)：病變長度>10 mm；③Ⅲ型(增殖型)：病變長度>10 mm且病變延伸至支架外；④Ⅳ型(閉塞型)：支架內或所在血管管腔完全閉塞。ISR判定標準：冠狀動脈造影發現支架植入段及支架邊緣5 mm內管腔狹窄率≥50%[7]。

1.5觀察指標

1.5.1術后不同時點靶病變管腔直徑及狹窄率：調取兩組再次PCI術前、術后即刻及術后6個月復查冠狀動脈造影圖像，至少觀察兩個投照角度圖像，由兩名高年資導管室醫師采用Phillip Excelera Main Window專用軟件對圖像進行定量分析獲取靶病變管腔直徑及狹窄率，取平均值。

1.5.2治療相關費用：比較兩組住院期間總費用、日均費用及耗材費用。

1.5.3術后主要心血管不良事件(MACE)：再次PCI術后隨訪6個月，隨訪方式包括電話及來院復查冠狀動脈造影，觀察兩組心源性死亡、靶血管血運重建、靶病變血運重建發生情況。靶病變血運重建定義為治療節段覆蓋區域近端和遠端5 mm的再次PCI。靶血管血運重建定義為靶血管任何部位的再次PCI。

1.5.4術后ISR：再次PCI術后隨訪12個月，復查冠狀動脈造影，觀察兩組ISR再發情況。

2 結果

2.1術后不同時點靶病變管腔直徑及狹窄率比較 術前，兩組靶病變管腔直徑及狹窄率比較差異無統計學意義(P>0.05)。術后即刻及術后6個月，兩組靶病變管腔直徑及狹窄率均較術前顯著改善(觀察組術后即刻vs術前：t=11.232、P<0.001，t=-66.433、P<0.001；術后6個月vs術前：t=16.716、P<0.001，t=-64.912、P<0.001。對照組術后即刻vs術前：t=13.493、P<0.001，t=-65.593、P<0.001；術后6個月vs術前：t=14.947、P<0.001，t=-62.948、P<0.001)，均以術后即刻獲益最大；且觀察組亦優于對照組(P<0.01)。術后6個月，兩組靶病變管腔直徑及狹窄率較術后即刻分別有減小或增加趨勢，但差異無統計學意義(觀察組：t=-1.580、P=0.119，t=1.635、P=0.106；對照組：t=-0.607、P=0.546，t=1.031、P=0.306)。見表2。

表2 不同方法治療冠狀動脈支架內再狹窄兩組術后不同時點靶病變管腔直徑及狹窄率比較

2.2治療相關費用比較 兩組住院總費用、日均費用及耗材費用比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同方法治療冠狀動脈支架內再狹窄兩組治療相關費用比較萬元)

2.3術后MACE發生情況比較 觀察組術后MACE總發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.613，P=0.032)。見表4。

表4 不同方法治療冠狀動脈支架內再狹窄兩組術后主要心血管不良事件發生情況比較[例(%)]

2.4術后ISR比較 再次PCI術后隨訪12個月，觀察組發現2例(5.56%)，對照組發現9例(26.47%)，觀察組術后ISR發生率低于對照組，差異有統計學意義(χ2=5.775，P=0.016)。

3 討論

近年國內冠狀動脈支架植入治療成為冠心病患者的主要手術治療方式，手術患者年均增長率約為20%[8]，然而術后冠狀動脈ISR發生率較高，有文獻報道發生率為15%～30%[9]，成為其主要術后并發癥。冠狀動脈ISR主要原因為新生內膜過度增生、金屬支架對血管組織的損傷與刺激[10-11]。目前，冠狀動脈ISR治療主要手段包括單純球囊擴張術、切割球囊擴張術、冠狀動脈斑塊旋磨術、再次支架植入術及血管內放療等，既往常采用再次植入DES治療，收到一定效果。然而冠狀動脈再狹窄后再次植入DES后ISR發生率約為43%，且支架內血栓形成率也明顯升高，同時再次植入DES會進一步降低血管順應性并增加再次PCI治療難度[12]。通過復習文獻發現，再次植入DES有如下不足：①會減小病變段血管內徑；②會增加支架通過難度、手術難度，降低手術成功率；③再次植入支架上所承載的藥物存在釋放不均勻的情況，起不到良好抑制內膜增生的作用；④再次植入支架上的聚合物會引起血管內慢性炎癥反應；⑤再次植入支架，因使血管內形成多個支撐層，致血管壁順應性下降，增加支架內血栓形成風險[13]。故臨床亟須尋找一種更佳的方法以減少ISR的發生，遂DCB應運而生。

相較DES，DCB具有如下優點：①不存在金屬支架網格，不影響血管壁生理結構，不削弱血管內皮功能，術后無金屬異物殘留；②球囊表面無聚合物，不會出現因過敏及多聚物引起的慢性炎癥反應從而阻斷血管內膜增生；③球囊表面釋放藥物快速，可避免藥物持續接觸所致的內皮化延遲，從而有效抑制支架內血栓形成[14]；④能短時間內均一、高濃度釋放承載藥物入病變血管內膜細胞，既減少炎癥反應的發生，又起到抗增殖作用；⑤可縮短術后抗凝治療時間，降低治療成本，減少抗血小板治療相關并發癥的發生；⑥具有較好的通過性，既能提高手術即刻成功率，還能有效擴大術后管腔直徑；⑦能保存分支血管，降低分支血流阻塞風險[15]。

紫杉醇是一種從短葉紅豆杉樹皮中提取獲得的復雜二萜類化合物，為細胞周期特異性阻斷劑，通過與微管蛋白α、β端結合致大量微管非正常聚合，使細胞發育停止在G0/G1和G2/M期，從而抑制血管平滑肌細胞增殖和分裂[16]。紫杉醇DCB上的脂溶性紫杉醇藥物成分能被病變血管組織迅速吸收，抑制血管平滑肌細胞增殖和分裂，有助于減少冠狀動脈ISR的發生[17]。有學者對比觀察紫杉醇DCB與DES治療ISR的效果，發現術后6個月時DCB組病變段血管狹窄率和最小管腔直徑分別為(28.1±11.1)%和(1.87±0.45)mm，與DES組病變段血管狹窄率(44.1±19.4)%和最小管腔直徑(1.42±0.55)mm比較，差異有統計學意義；術后6個月ISR發生率DCB組為4.3%，DES組為31.3%，差異有統計學意義[18]。提示紫杉醇DCB治療冠狀動脈ISR，術后血管狹窄率和管腔直徑改善效果優于DES，且再狹窄復發率低，與本研究結果相仿。

本研究結果顯示，兩組術后即刻及術后6個月靶病變管腔直徑及狹窄率較術前極大改善，均以術后即刻獲益最大；且觀察組亦優于對照組。兩組術后6個月靶病變管腔直徑及狹窄率較術后即刻分別有減小或增加趨勢。提示紫杉醇DCB治療冠狀動脈ISR術后即刻獲益優于DES治療，且術后短期(術后6個月)效果亦優于DES治療。本研究還顯示，兩組住院總費用、日均費用及耗材費用比較差異均無統計學意義。提示紫杉醇DCB與DES治療冠狀動脈ISR醫療支出相當，不會發生因經濟原因而影響紫杉醇DCB應用的情況發生。因DES為使藥物能緩慢釋放應用多聚物涂層來控制藥物釋放速度，而多聚物涂層會引起慢性炎癥反應，延遲血管內皮化，增加支架內血栓形成和MACE的發生風險；而DCB則在球囊撤出后，病變血管處無異物殘留，不影響血管壁生理結構，且球囊表面無聚合物，不會產生過敏及因多聚物引起的慢性炎癥反應，故減少了MACE的發生[19]。本研究結果顯示，觀察組術后總MACE發生率為5.56%低于對照組的23.53%。提示紫杉醇DCB治療冠狀動脈ISR，能明顯減少術后MACE的發生。本研究還對術后12個月內ISR發生情況進行觀察，結果發現觀察組術后12個月內發生2例ISR，對照組發生9例，觀察組術后ISR發生率為5.56%低于對照組的26.47%。提示紫杉醇DCB治療冠狀動脈ISR較DES更能避免術后短期內ISR的發生。

此外，本研究經長期的臨床工作經驗并復習相關文獻，總結出幾點DCB術中應注意的問題。①任何部位病變均需普通球囊充分預擴張；②DCB擴張縱向長度應長于預擴張球囊，以確保DCB能覆蓋超過預擴張區域兩側各2～3 mm，以避免DCB地理性丟失；③DCB擴張至少需持續30 s，壓力適中(推薦8 atm)，以避免引起夾層；④球囊推送前勿用手觸摸藥物部位，還應注意不能用0.9%氯化鈉注射液或其他液體浸泡，以保持球囊干燥防止承載藥物溶解和過早釋放；⑤置入藥物球囊操作應在2 min內完成，以避免或減少承載藥物在送至病變段血管前損失；⑥藥物球囊擴張次數不應超過2次[20]。

綜上所述，與DES治療比較，紫杉醇DCB治療冠狀動脈ISR能獲得更佳的術后即刻獲益效果，且術后短期內維持效果良好，不增加經濟負擔，并能減少術后MACE發生及ISR再發。本研究不足之處在于為單中心研究、樣本量較少且隨訪時間較短，尚需進一步開展多中心、大樣本量的長時間隨訪研究以驗證本研究結論。