白細胞介素家族與慢性阻塞性肺疾病相關性研究進展

邢 彬，張 晶，丁連明，王春霞，冀海鋒，蒼 艷

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases, COPD)是最為常見的慢性氣道炎性病變，也是導致患者死亡和生活質量下降的主要病種。最近一項全球大規模回顧性研究顯示，COPD現存患病人數已達2.5億，并導致每年310萬人死亡，嚴重危及患者健康[1]。由于COPD是一種慢性炎性疾病，因此炎癥和COPD之間關系密切已得到廣泛評估。白細胞介素(interleukin, IL)家族是主要的炎性細胞因子，近年，隨著現代科學技術尤其是分子生物學的發展，越來越多的報告揭示出IL在COPD發病機制中的作用，并有一些藥物據此問世，現就相關研究進行綜述。

1 IL概述

IL是參與全身性炎癥和免疫系統調節的細胞因子，由多種細胞產生，并能對多種細胞產生作用，現已發現38種，按發現序號分別命名為IL-1至IL-38。IL功能復雜，種類繁多，一般將其分為以下幾類：IL-1家族、IL-2家族、趨化因子家族、IL-6家族、IL-10家族、IL-12家族、IL-17家族及其他類。IL是細胞內最為重要的炎癥反應介質，通過傳遞信息、調節免疫等多種功能，在COPD的發病進展中發揮重要作用[2]。下面按IL分類分述如下。

2 IL家族與COPD的關系

2.1IL-1家族 IL-1在肺臟中主要由氣道上皮細胞和巨噬細胞產生，包括IL-1α和IL-1β兩種形式，是肺免疫防御功能的主要調節劑，對于抵抗各種吸入有害物質的免疫防御至關重要。研究表明,IL-1的表達增加和釋放在COPD的進程中起重要促進作用，包括小氣道狹窄和肺氣腫形成。與健康對照組相比，COPD患者的血清、肺活檢、痰和支氣管肺泡灌洗液(BAL)中的IL-1α和IL-1β mRNA及蛋白水平均升高[3]。IL-1的濃度水平也可能有助于區分COPD表型，與穩定COPD患者、健康吸煙者和非吸煙對照者相比，在COPD急性加重期(AECOPD)患者中，血清IL-1β濃度最高。AECOPD中IL-1β釋放的增加與血清中性粒細胞百分比和C反應蛋白(CRP)呈正相關，與肺功能的第一秒用力呼氣容積(FEV1)呈負相關[4]。

IL-18是一種炎癥前細胞因子，屬于促炎細胞因子，能增加細胞黏附分子，促進一氧化氮的合成和趨化因子的產生，調節巨噬細胞或中性粒細胞的積累和功能，以及細胞凋亡[5]。此外，IL-18能促進T淋巴細胞、自然殺傷細胞、嗜堿粒細胞和肥大細胞產生Th2細胞因子，并可以作為輔助因子，輔助Th2細胞發育和IgE的產生[6]。Imaoka等[7]研究表明，在嚴重COPD患者細支氣管、肺泡上皮細胞、80%的肺泡巨噬細胞及一些單核細胞中IL-18蛋白呈強烈表達；定量分析表明，與非吸煙者或“健康”吸煙者相比，COPD患者肺泡巨噬細胞中IL-18的表達更明顯；在COPD患者中，血清IL-18水平和第一秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)之間存在顯著負相關，而在非吸煙者或吸煙者中未觀察到。臨床方面，許多研究將IL-18作為未來COPD藥物治療的潛在靶標，以限制COPD對肺臟的持續破壞和重塑過程。值得注意的是，因IL-18具有至關重要的宿主防御和抗腫瘤活性，一旦使用了IL-18抗體作為治療藥物，有可能導致COPD患者感染加重，并且罹患肺癌的風險增加。因此，針對COPD患者靶向IL-18療法的安全性和有效性是目前仍待解決的難題。

IL-33是響應危險信號而產生的上皮警報蛋白之一，主要由氣道上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞及活化的免疫細胞產生，可激活先天性淋巴樣細胞-2，后者會產生大量IL-5和IL-13，從而增強變應原Th2的免疫應答，起到促炎作用[8]。研究表明，香煙煙霧能顯著增強小鼠及COPD患者肺組織中IL-33的表達，提示IL-33與香煙煙霧介導的COPD密切相關[9]。此外，IL-33是維持嗜酸粒細胞穩態所必需的，IL-33水平與血液嗜酸粒細胞數量呈正相關[10]。治療方面，IL-33可能是嗜酸性炎癥COPD表型患者的潛在治療靶標，目前已有IL-33拮抗劑在動物實驗中取得較好效果，但尚未應用于人體試驗[11]。

IL-37于2000年首次被發現，是IL-1家族的新成員，但與家族大多數成員的促炎作用不同，IL-37充當炎癥負調節劑，廣泛抑制先天和后天免疫應答。IL-37的激活可抑制炎癥細胞因子和趨化因子，通過阻止促炎細胞浸潤來抑制COPD的發展。臨床研究表明，COPD穩定期患者血清IL-37濃度高于健康人，而低于急性加重期患者[12]；COPD患者血清IL-37濃度與FEV1%存在正相關，說明IL-37參與了COPD的發病過程。

2.2IL-2家族 IL-2是一種有效的促炎細胞因子，主要由Th0和Th1細胞激活后釋放。其具有活化T淋巴細胞、啟動機體的免疫應答、促進下游炎性細胞因子產生、放大炎癥反應的作用。學者普遍認為IL-2在誘導和維持呼吸道炎癥如COPD過程中起著至關重要的作用[13]。

IL-4在驅動CD4+Th前體向Th2細胞分化中起主要作用。IL-4決定了B淋巴細胞IgE的合成，并增加了IgE低親和力受體的表達，從而增強了B淋巴細胞的抗原呈遞。吸入重組IL-4已顯示可誘導氣道高反應性和痰液嗜酸粒細胞增多，為該細胞因子在COPD病理生理過程中發揮重要作用提供了證據[14]。

IL-13是一種Th2型細胞因子，具有促進嗜酸粒細胞升高、杯狀細胞增生，以及促進呼吸道分泌黏液的作用。IL-13可以刺激支氣管上皮嗜酸粒細胞活化,促進趨化因子過度表達，間接增強嗜酸粒細胞向支氣管腔的募集[15]。研究表明,COPD患者支氣管肺泡灌洗液中IL-13水平顯著升高，是IL-13參與COPD進程的證據之一。臨床上，抗IL-13抗體在改善支氣管哮喘患者病情方面效果優異[16],但在治療COPD中的作用仍在研究之中。

IL-15與COPD的關聯與病毒有很大關系。COPD惡化是造成發病和死亡的主要原因，而呼吸道病毒感染，是導致COPD惡化的主要原因。研究表明，IL-15在病毒誘導的COPD惡化中起重要防御作用，IL-15可以通過自身受體，增強1型免疫應答，減少炎性細胞凋亡，直接在COPD氣道炎癥反應中起主要作用，也可通過調節與自然殺傷細胞和CD8+T淋巴細胞的細胞毒活性相關分子來間接發揮防御作用[17]。

IL-21是于21世紀初發現的T淋巴細胞衍生的新型細胞因子。該細胞因子參與多種免疫介導疾病的起始化和持續化，如COPD、風濕病、腫瘤等。IL-21對先天和適應性免疫反應均具有廣泛影響。研究表明，IL-21是啟動免疫應答的重要輔助因子,可調節自然殺傷細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞等的增殖分化及功能效應，并通過上述途徑參與多種疾病免疫調節。由于其作用廣泛，將來有可能成為治療許多難治性疾病的重要靶點，有科學家甚至將其稱為“未來醫學的希望”[18]。然而，在患病器官中IL-21的合成機制還有待闡明，且尚不清楚IL-21在特定疾病中的真正作用及如何應用于臨床。

2.3趨化因子家族 IL-8是趨化因子超家族中的一員，與多種炎癥疾病有關，包括成人呼吸窘迫綜合征和COPD。IL-8可在許多細胞群體產生，如活化的支氣管上皮細胞、巨噬細胞和中性粒細胞。IL-8是中性粒細胞、單核細胞的有效化學引誘劑，有助于動員這些白細胞群向肺臟遷移。此外，COPD中IL-8水平升高可能是氣道與血管重塑過程的啟動因素。在一些研究中發現，COPD患者痰中IL-8水平升高，該水平與中性粒細胞的比例相關，且與FEV1%正相關，同時在AECOPD患者痰中IL-8的水平也升高[19]。中性粒細胞釋放中性粒細胞彈性蛋白酶破壞氣道，COPD病情隨之進展加重。

2.4IL-6家族 IL-6是一種參與COPD發病的多效促炎因子,由包括單核細胞和巨噬細胞在內的多種正常細胞產生，但也在多種腫瘤組織中表達。IL-6在人體正常血漿中含量很低,只有在炎癥、感染和患有某些腫瘤的情況下才會明顯增高。IL-6通過控制粒細胞生成來調節先天免疫系統的幾乎每個方面，包括中性粒細胞在感染或創傷部位的蓄積。這歸因于IL-6對中性粒細胞活化趨化因子和中性粒細胞凋亡的調節。在體外，IL-6尚具有促進巨噬細胞分化、限制樹突狀細胞(DC)形成的作用[20]。有研究報道，與健康受試者相比，COPD患者血清IL-6水平升高，急性發作率與血清IL-6濃度正相關[21]。此外，痰液IL-6濃度與COPD嚴重程度呈相關，呼出氣冷凝物IL-6濃度也被報告為反映氣道炎癥的指標。表明IL-6參與了COPD的惡化和進展。

IL-27(即IL-30)是由EBI3和p28亞基組成的多效細胞因子，是抗原呈遞細胞被Toll樣受體、配體或傳染源激活的早期產物。IL-27能夠刺激單核細胞、角質形成細胞和肥大細胞產生多種促炎細胞因子[22]。另一方面，IL-27在抑制Th1、Th2、Th17細胞亞群的發育，以及抗炎因子IL-10的產生過程中均起到免疫調節作用。IL-27參與COPD的發病，COPD患者血漿和痰液中IL-27水平與FEV1呈負相關,IL-27通過激活PI3K/Akt信號通路誘導支氣管上皮細胞CXCL10表達，CXCL10是一種關鍵趨化因子，可導致Th1型和Th2型氣道炎癥。研究發現IL-27是支氣管上皮細胞CXCL10的新型誘導劑，提示IL-27-CXCL10軸可能在氣道炎癥的發展中起重要作用[23]。

2.5IL-10家族 IL-10是具有廣泛抗炎作用的Th2輔助因子。在所有細胞因子中，IL-10是唯一可以促進和下調Th2依賴性過敏反應的細胞因子。已有研究顯示，該分子能抑制單核細胞、淋巴細胞、中性粒細胞和嗜酸粒細胞釋放細胞因子[24]。IL-10通過抑制巨噬細胞和DC的活化成熟來調節T淋巴細胞發育、分化。然而，其生物學作用并不局限于上述抗原呈遞細胞，還對肥大細胞、粒細胞、角質形成細胞的生長分化及自然殺傷細胞的增殖和活化具有增強作用[25]。IL-10水平的降低可導致炎癥加重，而IL-10在COPD患者痰液中含量降低，提示可能是COPD進展的機制之一[26]。

IL-22是在2000年由Dumoutier等[27]發現的一種新型細胞因子,與IL-10有23%的同源性,曾被命名為IL-TIF。IL-22可以從各種類型的淋巴、非淋巴細胞釋放，其主要生物學作用為提高機體先天免疫力，保護機體免受傷害及增強再生修復。IL-22可以在慢性炎癥疾病中起保護作用或致病作用，具有雙重特性，這取決于受影響組織的性質和局部細胞因子環境。IL-22是COPD惡化的易感因素，同時對肺部損傷還有預防作用，可能與其在誘導抗菌肽、激活免疫細胞及維持上皮屏障方面的互補作用有關[28]。

IL-19主要由巨噬細胞產生，與許多慢性炎性疾病有關。應用IL-19處理單核細胞可以誘導細胞產生IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和活性氧代謝產物，進而加重COPD炎癥反應[29]。有研究發現，穩定期COPD患者血清IL-19與健康組相比有所升高，并且與GOLD分級、改良英國醫學會呼吸困難指數評分和患者病史呈正相關[30]。一項研究表明，活化的腺苷A2B受體誘導人支氣管上皮細胞釋放IL-19，而后者可以誘導TNF-α釋放，表明IL-19在COPD的發生和發展中具有促炎作用[31]。還有研究表明，穩定期COPD患者血清IL-19與肺功能呈負相關，表明IL-19可能參與COPD患者的肺功能惡化[32]。

IL-20主要由髓樣細胞和上皮細胞分泌。IL-20的受體是由IL-20R1亞基和IL-20R2亞基組成的一種成對復合物。IL-20與受體復合物結合，通過激酶JAK信號轉導子和轉錄激活子STAT途徑激活STAT3，進而促進下游細胞因子如IL-6、TNF-α、單核細胞趨化蛋白-1等分泌表達，參與炎癥反應[33]。研究顯示，在COPD惡化的情況下，呼吸道上皮細胞被激活并分泌IL-20細胞因子及其受體,表明IL-20參與了COPD的病理生理過程[34]。

IL-26是由肺中T淋巴細胞合成，一定條件下，能誘導機體產生多種炎性因子。IL-26與脫氧核糖核酸相互作用，促進Toll樣受體9(TLR9)分泌干擾素-α。通過IL-20R1和IL-10R2受體復合物，促進人類某些上皮細胞誘導IL-8和(或)IL-10的生成。IL-26還能增強人類中性粒細胞對細菌和炎性刺激的趨化反應。此外，在表達IL-26受體復合物的小鼠品系中，IL-26能增強內毒素誘導的中性粒細胞向支氣管肺泡內動員[35]，加重COPD炎癥反應。林文霞等[36]的研究顯示，IL-26水平與COPD病情嚴重程度及中性粒細胞百分比呈正相關，而與FEV1%呈負相關，表明IL-26作為炎性遞質可能參與了COPD病程。

2.6IL-12家族 IL-12是由激活的炎性細胞分泌的細胞因子，主要由DC和巨噬細胞分泌。IL-12通過維持機體Th1/Th2的平衡發揮免疫學效用。COPD患者存在Th1細胞優勢的Th1/Th2失衡，其原理可能與Th1/Th2失衡可誘導并維持氣道炎癥反應有關。IL-12和另外一種細胞因子干擾素，被認為是Th0細胞向Th1分化最有力的調節因子。相關研究顯示,IL-12通過誘導炎性細胞因子和巨噬細胞彈性蛋白酶發揮協同作用，從而促進肺部的炎癥和肺氣腫[37]。

IL-23是于2000年發現的一種新型促炎細胞因子，主要由DC分泌。IL-23是一種復合細胞因子。對于信號傳導，IL-23可激活包括JAK/STAT、MAPK和PI3K在內的信號轉導途徑。在功能上，IL-23主要參與促進Th17的分化和增殖[38]，促進DC成熟、增強DC抗原呈遞和其他細胞因子分泌，以及改善T淋巴細胞的增殖、活化。研究表明，COPD穩定期患者痰液中IL-23濃度升高，并隨著呼吸困難加重，IL-23濃度上升，與該病嚴重程度正相關[39]。

IL-35是一種異二聚體細胞因子，在2007年被確定具有抗炎和免疫抑制作用[40]。IL-35主要由調節性T淋巴細胞(Tregs)產生。通過Tregs抑制初始T淋巴細胞向Th17細胞分化達到抗炎和免疫抑制作用[41]。IL-35和Tregs之間存在正反饋回路，包括抑制效應增殖，阻斷Th1和Th17細胞合成，下調IL-17表達[42]。研究發現，COPD患者血清IL-35水平是下降的，其濃度與肺功能指標呈正相關[43]。

2.7IL-17家族 IL-17超家族是一個相對較新的細胞因子家族，由6個配體(從IL-17A到IL-17F)組成。IL-17A是該家族的原型成員，主要來源CD4+ Th17細胞[44]。IL-17是一種促炎細胞因子，通過趨化因子CXCL8和CCL20的分泌進入發炎組織，調節炎癥細胞的募集。IL-17直接作用于上皮細胞，氣道成纖維細胞和平滑肌細胞，誘導分泌中性粒細胞趨化因子，此趨化因子是支氣管上皮細胞和成纖維細胞產生IL-6的有效誘導劑。而IL-6和IL-17均能夠通過誘導Muc5AC和Muc5B基因來刺激黏液產生,導致慢性支氣管炎和肺氣腫患者出現咳嗽、痰多和組織損傷等癥狀,從而促進COPD的發展[45]。研究表明，COPD患者IL-17的表達升高，晚期COPD患者的IL-17A可能通過激活CXCL12，促進疾病進展和淋巴濾泡的發育[46]。IL-17是COPD惡化的易感因素。因此，靶向此類細胞因子可能代表了控制COPD惡化的有效策略。

IL-25即IL-17E參與促進2型免疫應答。IL-25在炎癥中起著重要作用，尤其是在腸道和肺上皮表面發生的炎癥中。在小鼠中，IL-25誘導Th2細胞因子產生，募集免疫細胞、嗜酸粒細胞，促進上皮細胞增生。在人類，IL-25通過p38依賴性機制，激活巨噬細胞，進而促進中性粒細胞的募集[47]。近年來，IL-25參與哮喘患者氣道變態反應方面的研究證據較多[48]，但與COPD相關研究并不多。莊虹等[49]通過對健康人及COPD患者外周血IL-25濃度測定對比，提出IL-25有可能參與了COPD的急性發作。

2.8其他 IL-5主要由Th2細胞分泌，也可由嗜酸粒細胞和肥大細胞少量分泌，被認為是調節嗜酸粒細胞功能最重要的細胞因子。IL-5通過激活嗜酸粒細胞，在免疫反應中起關鍵作用。IL-5是嗜酸粒細胞活化、成熟、存活和募集至氣道不可缺少的細胞因子，也是在哮喘和COPD中驅動嗜酸性氣道炎癥的重要效應因子。IL-5和IL-5R驅動的變態反應和免疫反應在許多疾病中發揮作用。穩定期COPD患者痰液中IL-5濃度與嗜酸粒細胞水平及患者對糖皮質激素的反應相關；在病毒引起的COPD急性發作期間，可溶性IL-5受體升高[50]。靶向IL-5是目前治療嗜酸粒細胞增高型COPD的研究熱點，如針對IL-5分子靶標的單克隆抗體美泊珠單抗、貝那珠單抗等[51]。

IL-7主要由基質細胞、上皮細胞產生，其作用廣泛，且復雜，不僅能影響T、B淋巴細胞的成熟分化，還能誘導眾多細胞因子分泌[52]。研究表明，IL-5、IL-7濃度與COPD氣流受限顯著相關[53]；IL-5、IL-7血漿濃度可作為區分吸煙敏感人群和非敏感人群的生物標志物，可用于COPD預后評估。此外，與正常對照組相比，COPD患者外周血單個核細胞中IL-7R的水平顯著降低且與肺功能相關[54]。

IL-9是CD4+ Th2細胞分泌的多效性細胞因子，在免疫應答中具有多種免疫調節作用[55-56]。尤其是對T淋巴細胞、嗜酸粒細胞和肥大細胞的免疫作用[57]。IL-9能提高肥大細胞膜表面高親和力IgE受體H鏈的mRNA表達，刺激肥大細胞產生Th2細胞因子如IL-6，從而參與炎癥反應。同時IL-9還能刺激肥大細胞增殖與分化。研究發現，IL-9在COPD的炎癥和氧化應激中起著至關重要的作用，IL-9激活STAT3，并通過加重炎癥反應和氧化應激，加劇COPD小鼠的肺損傷[58]。此外，IL-9是預防和治療COPD的潛在靶標，具有重要潛在臨床價值，因此近年來受到廣泛關注。

IL-11是由原始骨髓基質細胞產生的血小板生長因子，在肺內則是由上皮細胞、成纖維細胞等多種細胞產生。研究表明，IL-11能誘發膠原在上皮下沉積，使平滑肌層增厚，并在動物實驗中證實能促進COPD的發生，但與人體COPD的關系尚未得到證實[59]。

IL-16可由肺內多種細胞釋放，包括正常氣道和肺泡上皮細胞[60]。盡管IL-16主要充當CD4+細胞和嗜酸粒細胞的趨化因子，但其也能通過調節這些細胞的產生，影響炎癥性肺疾病的進程，如COPD、哮喘和過敏性鼻炎。IL-16通過直接作用于肺上皮細胞、誘導吸引中性粒細胞趨化因子(例如CXCL10)的上調來誘導炎癥[61]。IL-16不僅是一種促炎性細胞因子，也是一種抗炎細胞因子，能抑制變應原誘導的氣道高反應。因此推測，IL-16可能是COPD炎癥反應的早期啟動因素,并在后續炎癥進展中扮演促炎、抗炎的雙重角色。

IL-32近年來受關注較多。IL-32是通過自然殺傷細胞、活化T淋巴細胞、單核細胞和上皮細胞產生的炎性細胞因子[62-63]。IL-32在COPD患者肺組織中高表達，主要表達位點位于肺泡壁和支氣管上皮細胞[64]。已有研究證實，IL-32參與了COPD的促炎過程[65]。COPD患者血清IL-32濃度與GOLD分級之間存在很強的正相關性，表明IL-32可能是反映COPD嚴重程度的分子生物標志物。另有研究表明，COPD急性加重患者中IL-32的升高與FEV1、FEV1/用力肺活量和氧合指數的降低呈負相關，證實IL-32具有直接的促炎作用，也是慢性氣道炎癥持續存在和進行性惡化的原因之一[50]。作為促炎細胞因子，IL-32不僅參與氣道的持續慢性炎癥，也能反映COPD患者病情的嚴重程度，因此可用于評估COPD疾病進展和療效的指標。因為IL-32參與了COPD免疫應答，所以研究人員提出，通過抑制IL-32的分泌來治療COPD的可能。控制由IL-32介導的炎癥反應，可能是未來開發治療COPD新藥的另一理論基礎。

3 前景與展望

綜上所述，IL家族與COPD關系密切，研究這些細胞因子在COPD中的發病機制，有利于揭示COPD的真正病因。IL可作為評估COPD嚴重程度、治療效果、判斷疾病預后的新型生物標志物。采用抗IL抗體，靶向治療COPD具有巨大潛力。值得注意的是，由于IL種類繁多，功能復雜，許多IL家族成員在COPD發病中的確切作用，以及如何更好地應用于臨床，仍需持續深入研究。