血必凈注射液輔助治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期臨床效果及對細(xì)胞免疫功能的影響

張 姍，張玲慧，張志軍，高繼霞，包憲霞，孫 潔，高曉粉，陳 燕

逐漸加重的氣流受限是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的主要臨床特征[1]，目前COPD的病因尚不明確[2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)是COPD患者發(fā)生感染后的急性加重階段，也是病情進(jìn)展的主要原因[3]。AECOPD患者機(jī)體多種炎性細(xì)胞被激活并釋放多種炎性介質(zhì)，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)并破壞肺組織結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生一系列病理生理改變[4]。目前，該病的治療尚且缺乏特效藥物，普遍的臨床治療主要是吸氧、抗感染、平喘、祛痰等西醫(yī)常規(guī)治療。有研究顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療AECOPD的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥注射液，能夠起到協(xié)同治療作用[5]。血必凈注射液是中藥制劑，具有清熱解毒、活血化瘀、匡正固本的功效，近年來有研究人員將其應(yīng)用到AECOPD的治療中。基于以上背景，本文就血必凈注射液輔助治療AECOPD的臨床效果進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年6月—2020年6月在石家莊醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校冀聯(lián)校區(qū)醫(yī)院就診的符合研究標(biāo)準(zhǔn)的192例AECOPD住院治療患者，按治療方法對患者進(jìn)行分組，將其分為觀察組和對照組，每組96例。肺功能均符合阻塞性通氣功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入組時(shí)2組的性別、年齡、體重、吸煙史及病程情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

表1 采用不同方法治療的慢性阻塞性肺疾病急性加重期2組的臨床資料比較

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：所有入選患者均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017年更新版)》[6]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；分期為急性加重期Ⅱ～Ⅲ級[6]；均取得患者及家屬同意并簽知情同意書。②排除標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料不完整者；對研究藥物過敏者；嚴(yán)重肝、腎等臟器功能不全者；不符合上述入組標(biāo)準(zhǔn)或合并有其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者。

1.3治療方法 2組確診后均給予AECOPD常規(guī)治療，即吸氧、止咳、平喘、祛痰、抗感染、糾正電解質(zhì)和酸堿失衡等常規(guī)治療。急性加重期Ⅲ級患者有需機(jī)械通氣指征者加用呼吸機(jī)輔助呼吸等。嚴(yán)密監(jiān)測患者的血壓、呼吸、心電等基礎(chǔ)生命體征。平喘：使用注射用多索茶堿(黑龍江天龍藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180562，規(guī)格：0.1 g)，用量用法：0.2 g加0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜脈滴注，每日3次。祛痰：使用鹽酸氨溴索注射液(峨眉山通惠制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143188，規(guī)格：2 ml∶15 mg)，用量用法：15 mg加0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜脈滴注，每日3次。抗感染：使用注射用頭孢孟多(山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20165490，規(guī)格：0.5 g)，用量用法：1 g加0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜脈滴注，每日4次。觀察組在上述常規(guī)治療(對照組)基礎(chǔ)上加用血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20140033，規(guī)格：10 ml)，用量用法：30 ml加0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜脈滴注，每日3次。2組均治療2周。

1.4觀察指標(biāo)及檢查方法

1.4.1臨床療效：①顯效：患者臨床癥狀消退，炎性標(biāo)記物水平正常，血?dú)庵笜?biāo)恢復(fù)正常；②有效：患者臨床癥狀減輕，炎性標(biāo)記物水平及血?dú)庵笜?biāo)基本正常；③無效：臨床癥狀未消退甚至加重，炎性標(biāo)記物水平無改善，血?dú)庵笜?biāo)變化不明顯[6]。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2血?dú)夥治鲋笜?biāo)：觀察比較2組治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)的變化，包活氧分壓(PaO2)和二氧化碳分壓(PaCO2)。檢測方法：所有患者在治療前后分別抽取橈動脈或股動脈血液，30 min內(nèi)送檢，采用PL2200型號血?dú)夥治鰞x檢測PaO2和PaCO2水平的變化。

1.4.3運(yùn)動耐力：觀察比較2組治療前后6 min步行距離(6MWD)，采用6 min步行指南[7]測試2組治療前后的運(yùn)動耐力。測試方法：①對每例患者的每次測試，應(yīng)在1天中的相同時(shí)間進(jìn)行；②試驗(yàn)前患者在起點(diǎn)旁，坐椅子休息至少10 min，核查有無禁忌證，測量脈搏和血壓，填寫記錄表，向患者介紹試驗(yàn)過程；③讓患者站起，用Borg分級[8]評價(jià)患者運(yùn)動前呼吸困難和全身疲勞情況；④計(jì)時(shí)器設(shè)定6 min；⑤請患者站在起步線上，從開始行走，同時(shí)啟動計(jì)時(shí)器，在30 m終點(diǎn)處轉(zhuǎn)身折返；⑥記下患者6 min步行距離。測試過程中醫(yī)生不能陪同，不能使用明顯暗示性或鼓勵性的語言或肢體語言；如果患者有以下癥狀：全身疲乏、頭暈、難以耐受的氣促、下肢抽搐、出冷汗，均應(yīng)立即停止測試。

1.4.4炎性介質(zhì)水平和細(xì)胞免疫功能：比較2組治療前后血清炎性介質(zhì)水平和細(xì)胞免疫功能的變化，包括白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)。檢測方法：在治療前后所有患者分別抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，高速離心后于-10℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測IL-6、TNF-α，放射免疫法檢測CRP，免疫發(fā)光測定法檢測PCT；應(yīng)用賽默飛Attune NxT流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平的變化，嚴(yán)格按說明書操作步驟進(jìn)行。

1.4.5不良反應(yīng)：觀察、記錄并比較2組治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 治療后，分別統(tǒng)計(jì)2組的臨床療效，觀察組總有效率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.534，P<0.001)。見表2。

表2 采用不同方法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期2組臨床療效比較[例(%)]

2.2治療前后動脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 治療前，2組動脈血PaO2和PaCO2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組動脈血PaO2水平高于治療前(觀察組：t=7.515、P=0.023；對照組：t=5.362、P=0.047)，動脈血PaCO2水平低于治療前(觀察組：t=9.457、P=0.002；對照組：t=8.436、P=0.023)；且觀察組動脈血PaO2水平高于對照組，動脈血PaCO2水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期2組治療前后動脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較

2.3治療前后6MWD比較 治療前，2組6MWD比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組6MWD均較治療前明顯改善，且觀察組明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 采用不同方法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期2組治療前后6MWD比較

2.4治療前后血清炎性標(biāo)志物水平比較 治療前，2組血清炎性標(biāo)志物水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組血清IL-6、CRP、PCT、TNF-α水平均較治療前降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=5.035、P<0.001，t=10.374、P<0.001，t=8.355、P<0.001，t=4.913、P<0.001；對照組：t=2.597、P=0.032，t=3.668、P=0.043，t=2.057、P=0.038，t=6.330、P=0.028)；且觀察組血清IL-6、CRP、PCT、TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 采用不同方法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期2組治療前后血清炎性標(biāo)志物水平比較

2.5治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 治療前，2組T淋巴細(xì)胞亞群水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前升高，CD8+較治療前降至正常水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=-75.791、P=0.019，t=-12.799、P=0.003，t=22.456、P<0.001，t=-33.537、P=0.008；對照組：t=-54.906、P<0.001，t=10.427、P=0.001，t=11.063、P=0.016，t=-8.043、P=0.012)；且觀察組較對照組改善更明顯(P<0.01)。見表6。

表6 采用不同方法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.6不良反應(yīng)情況比較 治療過程中，除觀察組1例出現(xiàn)皮疹，經(jīng)抗組胺治療好轉(zhuǎn)外，其余無不良反應(yīng)出現(xiàn)。

3 討論

COPD作為臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病，氣流受限不完全可逆為其主要特點(diǎn)，隨病情進(jìn)展氣流受限呈進(jìn)行性加重，氣道長期異常炎癥反應(yīng)是其主要特征。長期異常炎癥反應(yīng)導(dǎo)致支氣管黏膜杯狀細(xì)胞增多，纖毛系統(tǒng)受損，黏膜下腺體增生肥大，氣道分泌物增多[9]。AECOPD是COPD急性加重期，主要誘發(fā)因素是感染，此時(shí)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重，表現(xiàn)為痰量增多，呈膿性或黏液膿性，患者咳嗽、咳痰，纖毛系統(tǒng)受損排痰能力減弱，甚至引起氣道阻塞，通氣功能進(jìn)一步下降，甚至引起呼吸衰竭進(jìn)而危及生命。近年來，國內(nèi)外大量學(xué)者對AECOPD的治療方案進(jìn)行了深入探索，發(fā)現(xiàn)在急性加重期抑制氣道炎癥反應(yīng)，能改善患者通氣功能[10-12]。并且還有研究發(fā)現(xiàn)，在西醫(yī)抗感染藥物的基礎(chǔ)上加用中藥注射液治療AECOPD，能起到協(xié)同抗炎效果，提高通氣功能[6]。血必凈注射液是一種中藥制劑，其主要成分是當(dāng)歸、紅花、赤芍、丹參、川芎等，具有強(qiáng)效抗內(nèi)毒素、減少內(nèi)源性炎性介質(zhì)產(chǎn)生以及保護(hù)機(jī)體組織器官的作用，從而對AECOPD患者起到很好的抗炎和改善通氣功能效果[13-15]。

一般情況下，如果對于AECOPD患者針對性的用藥治療，能在藥物作用機(jī)制下，改善臨床癥狀從而促進(jìn)身體功能恢復(fù)[16]。本研究在AECOPD吸氧、抗感染、平喘、祛痰等治療的基礎(chǔ)上加用血必凈注射液以期增強(qiáng)療效。本研究中，應(yīng)用治療后患者臨床癥狀是否消退、炎性介質(zhì)水平是否正常、血?dú)庵笜?biāo)是否恢復(fù)作為衡量AECOPD治療是否有效的標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)治療后，觀察組總有效率為94.79%(91/96)，高于對照組的79.17%(76/96)；治療后，2組血清炎性介質(zhì)IL-6、CRP、PCT、TNF-α水平均有下降，且觀察組優(yōu)于對照組；另外治療后，2組動脈血PaO2、PaCO2水平均有所改善，觀察組依然優(yōu)于對照組，并且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。充分證實(shí)在臨床常規(guī)治療AECOPD基礎(chǔ)上加用血必凈注射液，能夠改善臨床癥狀、減少機(jī)體炎癥反應(yīng)，效果肯定。分析其原因，應(yīng)該是血必凈注射液有效成分紅花色素A、丹參素、川芎嗪、芍藥苷等具有活血化瘀、疏通脈絡(luò)、潰散毒邪的作用，血必凈發(fā)揮了強(qiáng)效的抗內(nèi)毒素作用，使內(nèi)源性炎性介質(zhì)的產(chǎn)生減少，進(jìn)一步抑制了呼吸道炎癥的級聯(lián)效應(yīng)，發(fā)揮了強(qiáng)大的抗炎作用，達(dá)到了較好的臨床治療效果。

6MWD是人體運(yùn)動能力的體現(xiàn)，也是判斷心肺疾病患者運(yùn)動功能狀態(tài)最常用的試驗(yàn)指標(biāo)。本研究中，治療前，2組的6MWD比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，2組6MWD與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且觀察組優(yōu)于對照組。表明血必凈注射液輔助治療能夠改善AECOPD患者肺功能狀態(tài)，并改善生活質(zhì)量和增加運(yùn)動耐力。

在生物機(jī)體免疫系統(tǒng)內(nèi)，具有免疫活性的T淋巴細(xì)胞由骨髓產(chǎn)生、在胸腺內(nèi)發(fā)育成熟，通過淋巴和血液循環(huán)，分布到全身的免疫器官和組織，發(fā)揮正常的免疫功能。按照免疫應(yīng)答中的不同功能，T淋巴細(xì)胞被分成若干亞群，其功能主要是介導(dǎo)細(xì)胞免疫和抑制體液免疫[17]。當(dāng)各淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量及功能異常時(shí)，即可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂從而產(chǎn)生一系列相關(guān)的病理變化。大量研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞免疫功能異常與AECOPD患者疾病的進(jìn)展和嚴(yán)重程度密切相關(guān)，從而影響患者預(yù)后[12,18-20]。AECOPD常表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+低于正常值，而CD8+高于正常值，所以單純吸氧、抗感染、平喘、祛痰等臨床常規(guī)治療能在一定程度上改善癥狀，但不能改善預(yù)后。本研究中在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合血必凈注射液，治療后，2組T淋巴細(xì)胞亞群水平均較治療前有所改善，且觀察組的改善情況優(yōu)于對照組。足以證明血必凈注射液能夠改善機(jī)體細(xì)胞免疫功能。本研究也關(guān)注了治療過程中患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，在治療過程中均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，也可能與臨床樣本數(shù)不足有關(guān)，以后會加大樣本量以取得更安全的臨床證據(jù)。

綜上研究結(jié)果表明，在常規(guī)西醫(yī)治療AECOPD的基礎(chǔ)上加用血必凈注射液，不僅可提高臨床療效，還可改善患者運(yùn)動耐力，降低血清炎性介質(zhì)水平，以及改善細(xì)胞免疫功能，且安全性較好。