藥物超敏反應綜合征14例漏誤診原因分析

鄧玲俐，劉林莉，楊清媛，劉嘉玲，于春水

藥物超敏反應綜合征(drug induced hypersensitivity syndrome, DIHS)又稱伴嗜酸粒細胞增多和系統癥狀的藥物反應(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)，臨床表現為泛發的皮疹，伴有發熱、血液學異常伴嗜酸粒細胞增多或非典型淋巴細胞、肝功能損傷、淋巴結腫大等，并可能導致多器官功能受損，尤其是腎臟、心臟、肺和胰腺[1]。臨床工作中經常出現DIHS的誤診和漏診，其主要原因是該病診斷困難，診斷標準復雜。選取遂寧市中心醫院皮膚科2014年1月—2018年10月收治的重癥藥疹37例，其中14例DIHS漏誤診，漏誤診率為37.84%，對其臨床資料進行回顧性分析，現報告如下。

1 臨床資料

1.1診斷及納入標準 ①采用RegiSCAR評分系統進行評分[2]，總分4～5分很可能為DIHS，>5分確診為DIHS，將很可能以及確診DIHS病例均納入本次研究，總分≤3分的均排除。②將出院診斷符合重癥藥疹診斷標準[重癥多形紅斑型藥疹(stevens-johnson syndrome, SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis, TEN)、急性泛發性發疹性膿皰病(acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP)、剝脫性皮炎、紅皮病]且排除DIHS的患者，納入非DIHS組。

1.2統計學方法 錄入SPSS 25.0統計學軟件進行數據處理。用中位數和四分位數間距M(P25～P45)描述非正態計量資料的集中趨勢和離散趨勢。計數資料以率(%)表示，比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。α=0.05為檢驗水準。

1.3一般資料 本組中女6例，男8例；年齡34～82歲，主要為中青年與老年患者；潛伏期為4(3.0～15.5)d，其中時間不足1 d的按1 d統計；病程持續時間為19.5(15.0～28.8)d；住院天數為10.5(6.2～14.0)d。

1.4過敏史及致敏藥物 有既往藥物過敏史患者6例(42.86%)，過敏藥物均不詳，其中有1例曾2次出現多形紅斑型藥疹，其他8例均無既往過敏史；此次能夠明確致敏藥物者13例(92.86%)，其中抗生素5例，包括磺胺類藥物2例，頭孢、抗結核藥、青霉素各1例；非甾體抗炎藥3例，包括洛索洛芬、布洛芬、對乙酰氨基酚各1例；卡馬西平2例；中藥(具體不詳)2例；別嘌呤醇1例；藥物種類不詳1例。

1.5發病前疾病 呼吸道疾病6例(42.86%)，其中上呼吸道感染5例，肺結核1例；疼痛性疾病3例(21.43%)，其中關節痛2例、頭痛1例；皮膚瘙癢2例(14.29%)；眼輪匝肌痙攣、痛風、腹瀉各1例(7.14%)。

1.6臨床表現 皮損形態表現為多形紅斑8例(57.14%)，混合型(紅斑、丘疹+瘀斑、瘀點)3例(21.43%)，發疹型、紅皮病型、剝脫性皮炎型各1例(7.14%)。出現發熱11例(78.57%)，體溫37.3～38.0℃ 1例(7.14%)，38.1～39.0℃ 2例(14.29%)，39.1～41.0℃ 8例(57.14%)。出現淋巴結腫大11例(78.57%)，主要為腋窩、頸部、腹股溝淋巴結腫大。黏膜損傷6例(42.86%)，口腔黏膜損傷6例(42.86%)，眼結膜損傷2例(14.29%)，生殖器黏膜損傷2例(14.29%)，累及消化道黏膜1例(7.14%)。出現明顯面部腫脹8例，占57.14%。治療期間，停用致敏藥物后，糖皮質激素減量過程中出現皮疹反復加重4例，占28.57%。DIHS組與非DIHS組中發熱、淋巴結腫大、面部腫脹、黏膜損傷、皮疹反復情況進行統計分析，2組淋巴結腫大發生情況比較差異有統計學意義(P<0.01)，其余臨床表現2組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 DIHS組與非DIHS組的一般臨床表現對比分析(例)

1.7實驗室檢查 白細胞異常13例(<3.5×109/L 3例、>11.0×109/L 10例)，占92.86%，嗜酸粒細胞升高(>0.75×109/L)7例，占50.00%，出現異形淋巴細胞2例，占14.29%。有肝功能損傷8例(57.14%)，丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase, ALT)50～100 U/L 3例，ALT>100 U/L 5例(35.71%)，其中ALT在400～500 U/L 3例，ALT>500 U/L 2例；天冬氨酸轉氨酶(aspartate transaminase, AST)>100 U/L 6例(42.86%)，其中AST>500 U/L 2例；總膽紅素>100 μmol/L 2例，占14.29%，均以直接膽紅素升高為主。出現腎功能損傷2例(14.29%)，間質性肺炎2例(14.29%)，心肌炎、消化道損傷各1例(7.14%)，1例消化道損傷表現為胰腺炎、大便潛血陽性(無痔瘡史)。2組中白細胞異常、嗜酸粒細胞升高、AST>100 U/L患者比較差異有統計學意義(P<0.05，P<0.01)，2組ALT>100 U/L患者比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 DIHS組與非DIHS組的實驗室檢查對比分析(例)

1.8漏誤診情況 本次研究重癥藥疹37例，其中SJS 17例，TEN 4例，剝脫性皮炎4例，AGEP 4例，紅皮病3例，未分型5例。經過RegiSCAR評分系統分析發現，DIHS確診病例6例，很可能確診病例8例，總計納入14例(漏誤診率為37.84%)。既往診斷類型分別為SJS 6例，占誤診病例的66.67%；TEN、剝脫性皮炎、紅皮病各1例，未分型5例。本組漏診病例5例，誤診為其他類型藥疹病例9例(分別為SJS 6例，TEN、剝脫性皮炎、紅皮病各1例)，漏診率為13.51%，誤診率為24.32%。

1.9治療及轉歸 停用一切可疑致敏藥物，均予系統性使用糖皮質激素1～3 mg/(kg·d)，據病情緩慢減量并維持治療，均未靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIg)。并給予補液、營養支持、維持水電解質平衡及皮膚護理等，合并有細菌感染者給予抗生素治療。經治療后7例好轉出院，1例治愈出院，治療有效率為57.14%，3例無效(2例轉上級醫院，1例自動出院失訪)，死亡患者3例，病死率21.43%。在治療過程中，出現4例病情復發，其中3例糖皮質激素加量后病情減輕，1例治療無效轉上級醫院。治療期間有11例(78.57%)合并感染，其中7例(50.00%)為呼吸道感染，皮膚感染4例(28.57%)。合并人類免疫缺陷病毒感染2例，住院期間發現有亞急性甲狀腺炎1例(該患者住院時間40 d，且糖皮質激素減量過程中出現復發，治療無效轉上級醫院)。非DIHS組治療好轉出院13例、治愈出院9例，治療有效率95.65%，1例無效出院，未出現死亡病例。

1.10死亡病例分析 其中2例出現高熱，1例無發熱；3例均有淋巴結腫大；皮疹形態1例為混合型(發疹型+紫癜型)，2例為多形紅斑表現；1例出現黏膜損傷，2例無黏膜損傷；2例白細胞明顯升高，1例明顯降低；1例嗜酸粒細胞明顯升高，2例嗜酸粒細胞正常；2例合并有肝損傷，腎損傷、心肌損傷、消化道損傷各1例，其中1例為重度肝損傷+急性腎損傷；3例住院時間均在1周以內，發病至死亡時間約2周。

2 討論

2.1臨床特點 本研究男性多于女性，患者以中老年為主，考慮與中老年患者合并基礎疾病多、用藥復雜等因素有關，現有的報道認為成人比兒童更易發生DIHS，大多數情況無性別差異[3]。本研究的病例中潛伏期、住院天數相對短，考慮與治療有效率低、病死率高有關，另一方面說明該病發展迅速，可能與該病所致全身免疫反應有關。有42.86%患者有既往過敏史，其中1例曾2次出現多形紅斑型藥疹，此次確診為DIHS，表明既往多次過敏的患者很有可能出現重癥藥疹。常見的致敏藥物為抗生素，磺胺類藥物占比多，其次為非甾體類抗炎藥，此外卡馬西平、中藥、別嘌呤醇也可導致該病，這與以往文獻報道不完全相同[4-5]，考慮與發病前呼吸道、疼痛性疾病多見，使用相關藥物有關。DIHS典型皮疹為泛發性麻疹樣斑疹或斑丘疹，嚴重者可出現SJS或TEN樣皮損[6]。本組病例中有57.14%的患者表現為多形紅斑，其次為混合型表現，有紅斑、丘疹、瘀點、瘀斑的表現，在臨床中應注意混合型可能為重癥病例。DIHS組中黏膜損傷6例(42.86%)，而非DIHS組中黏膜損傷14例(60.87%)，多數黏膜損傷出現在TEN、SJS病例中，DIHS黏膜損傷少于TEN、SJS，與既往國外報道相符合[7]。面部腫脹8例(57.14%)，表現為面部彌漫性的腫脹具有特征性。淋巴結腫大11例(78.57%)，主要為腋窩、頸部、腹股溝淋巴結腫大，同于先前的報道[8-9]。而非DIHS組淋巴結腫大3例(13.04%)，與DIHS組比較差異有統計學意義。DIHS患者中出現發熱11例(78.57%)，其中39.1～41.0℃ 8例(57.14%)，主要為高熱，而非DIHS組重癥藥疹患者中發熱11例(47.83%)，以中等發熱為主。

2.2實驗室檢查 本研究以白細胞異常、嗜酸粒細胞>0.75×109/L和肝功能受損最為常見。將2組中嗜酸粒細胞升高、AST>100 U/L、白細胞異常進行比較差異有統計學意義，提示嗜酸粒細胞升高、AST>100 U/L、白細胞異常為其特征性指標。2組肝功能損傷中ALT峰值>100 U/L患者比例比較差異無統計學意義，結合2組ALT峰值占比來看，DIHS組中ALT峰值>400 U/L者5例(占ALT升高患者62.50%)，表明重度肝損傷為其特征性損傷。此外，DIHS也可引起心肌炎、間質性肺炎、腎炎、胰腺炎等。

2.3診斷標準 DIHS因其臨床表現多樣，診斷標準尚不統一，歐洲和日本的診斷標準在臨床上應用較廣泛[10]。歐洲嚴重皮膚不良反應標準：①需要住院治療；②藥物相關的反應；③急性發疹；④體溫高于38℃；⑤兩處以上淋巴結腫大；⑥臟器受累；⑦血液學異常：嗜酸粒細胞升高，血小板低于正常值，可出現異型淋巴細胞。需滿足前3項必要標準，且后4項非必要標準中需滿足3項[11]。2006年J-SCAR診斷標準：①應用某些特定藥物3周后出現皮疹；②停用致敏藥物后癥狀持續2周以上；③發熱(體溫>38℃)；④肝功能異常(ALT>100 U/L)，也可表現為其他臟器損傷；⑤伴有下列一項以上血液學改變：白細胞>11×109/L、嗜酸粒細胞>1.5×109/L、出現異型淋巴細胞>5%；⑥淋巴結腫大；⑦人皰疹病毒6型(human herpes virus-6, HHV-6)再活化。典型的DIHS具備以上7項，非典型DIHS具備1～5項[12]。有研究者將Bocquet等[13]最早提出的診斷標準、2006年J-SCAR診斷標準以及2007 RegiSCAR入選標準和評分系統進行分析評價，結果顯示RegiSCAR評分系統與臨床診斷的一致性及診斷準確性最佳[14]。

2.4病毒與基因 研究表明，80%的DIHS患者表現出HHV-6、巨細胞病毒(cytomegalovirus, CMV)、HHV-7的再激活[15],而且病毒感染與疾病嚴重程度相關。Shiohara和Kano[16]提出，DIHS不僅是藥物特異性T細胞的活化所引起的，也與病毒特異性T細胞與藥物交叉反應有關。大量的HHV-6病毒可進一步整合進入特異性T細胞內，激活該細胞，活化后的T細胞針對病毒血癥產生特異性和非特異性免疫應答，使大量CD8+/CD4+ T細胞活化增殖，促進DIHS的發生發展，導致組織器官損傷[17]。可見，HHV-6在DIHS的發病過程中扮演了重要角色[18]。有研究證實，HLA-A*3101與卡馬西平誘導DRESS/DIHS和斑丘疹型藥疹相關，而其誘導SJS/TEN則與HLA-B*1502相關[19]。最新相關研究表明，HLA-B*5801等位基因與別嘌呤醇引起的DIHS具有強相關性[20]。開展基因檢測有助于指導臨床個體化的用藥治療，同時減少了DIHS的發生。

2.5治療及預后 本研究中DIHS患者治療有效率57.14%，病死率21.43%，而非DIHS組患者治療有效率為95.65%，無死亡病例，考慮與早期對該病的認識不夠，出現漏診或誤診情況，早期糖皮質激素用量不夠，且該病進展快，易出現多器官功能損傷，患者多為中老年人，基礎疾病多等因素有關。DIHS患者的治療主要為糖皮質激素，但因糖皮質激素有引起血糖、血壓升高、消化道出血、骨質疏松、病毒擴散等風險，對于病情較重的患者，可聯合使用IVIg控制病情[21]。IVIg對Fas-FasL進行阻斷，阻止信號傳導，阻止藥物誘導的角質形成細胞壞死。除此之外，免疫球蛋白可與循環免疫復合物結合，及時被網狀內皮清除，減少致病性抗體合成[22]。對于病情嚴重、重癥感染或免疫力低下的患者，若不能使用糖皮質激素沖擊治療，可采取免疫抑制劑(如環孢素A)、血漿置換等方法治療。有研究顯示，DIHS病死率較高，暴發性肝炎是最主要的原因[23]。且該病易反復，本研究中有4例DIHS患者治療期間出現皮疹反復加重，占28.57%，而非DIHS患者中有1例(4.35%)皮疹復發情況，表明皮疹易反復為其特征性表現。本研究中3例死亡患者均出現了不同的內臟器官損傷，2例為多器官功能衰竭，提示多器官功能損傷可能為該病的致死因素。有文獻報道，DIHS緩解后部分患者還可能出現自身免疫性疾病[24-25]。

2.6漏誤診原因分析 ①DIHS臨床表現多樣，很難與SJS、TEN、剝脫性皮炎、紅皮病等重癥藥疹鑒別，容易誤診。②該病發展迅速，部分患者病情進展極快，入院到死亡時間極短，且診斷標準不統一，未及時進行詳細評分分析，可出現漏診情況。③臨床醫師對該病的認識不充分，臨床經驗缺乏，也可出現漏診或誤診。④大部分醫院未常規進行HHV-6、CMV、HHV-7等病毒的檢測，以及未對卡馬西平、別嘌呤醇、阿巴卡韋等藥物導致過敏的患者進行基因檢測，也是其漏誤診的原因之一。

2.7防范漏誤診措施 DIHS病情發展迅速、臨床表現易與其他類型藥疹混淆、病死率高[26]。在臨床工作中應針對重癥藥疹患者進行RegiSCAR評分系統評分，避免將DIHS漏診或誤診。尤其是臨床中出現高熱、嗜酸粒細胞>0.75×109/L、淋巴結腫大、糖皮質激素減量過程中病情反復、出現肝腎功能損傷、間質性肺炎、心肌炎、消化道損傷等情況，應高度重視。對于重癥藥疹住院期間最好能進行HHV-6、CMV、HHV-7等病毒的檢測，以及相關基因型檢測，避免漏誤診早期臨床表現不典型的DIHS。因此，臨床醫生應加強對本病的認識，盡量避免誤診及漏診，做到及早確診，及時停用致敏藥物，把握治療時機，降低該病病死率。