虛擬仿真實驗在青霉素生產實踐教學中的應用

摘要：隨著制藥企業對人才需求的不斷提高，高校實踐教學在學生培養方面顯得越來越重要。由于受到諸多外部條件的限制，學生很少有機會現場學習制藥生產的全部流程。通過引入仿真技術手段，可以幫助學生形成藥品生產的概念，培養學生的操作能力和應變能力。

關鍵詞：虛擬仿真;青霉素生產;實踐教學

青霉素屬于高致敏性藥品，并沒有被安排在本科教學實驗中。但是，青霉素是第一種能夠治療人類疾病的抗生素，青霉素的研制成功大大增強了人類抵抗細菌性感染的能力。對學生來說，熟悉青霉素的發酵和提取過程非常必要。通過仿真教學的方式，幫助同學建立起工藝生產的概念，將課堂上關于青霉素生產的理論知識和仿真平臺上的工藝流程關聯起來，內容更加鮮活，有助于學生對知識的深入理解，同時能夠培養學生的工程意識和虛擬環境下解決問題的能力[1]。

青霉素生產教學包括兩個方面：青霉素的發酵和青霉素的提取[2]。教學過程中，由于兩部分內容相對獨立，因此分段進行講解，后期在線考核評價時，再按照整體內容來考核。教學內容框架表示如下：

一、青霉素的發酵

1.發酵流程

⑴菌種的選擇

青霉是產生青霉素的重要菌種，廣泛分布于空氣、土壤和各種物質表面。目前已發現的有上百種，其中黃青霉、點青霉都能產生大量青霉素。

⑵孢子制備

孢子在制備種子前，需要經過嚴格篩選，生產能力檢驗合格后才能用來制備種子。

⑶種子制備

符合要求的孢子被接入種子罐中，在罐體中繁殖，產生大量菌絲。

⑷發酵

發酵過程中，由于微生物生長和代謝需要營養物質，因此培養基的配置非常重要，需要將多種營養物質按照一定的比例進行配置，經嚴格殺菌后方能送入發酵罐中。培養基的主要成分包括C源（主要是葡萄糖），N源，無機鹽及金屬離子，前體和消沫劑。其中：

葡萄糖的濃度不宜過高，否則pH值下降，影響酶的活性，抑制菌種的生長和產物的合成;N源是供應菌體合成氨基酸的原料，包括有機氮和無機氮。無機鹽及金屬離子主要的作用是控制發酵液的pH值或為菌體提供營養，濃度需控制在合適的范圍內;前體為苯乙酰胺，前體的使用可以提高青霉素的產量，需注意前體要在發酵20小時后加入，并在整個發酵過程中控制其濃度。另外，發酵過程中會產生大量泡沫，導致發酵液溢出，造成染菌的后果，使用消沫劑可以進行有效控制。

2.仿真操作

學生在開始進行仿真實訓前，需要認真閱讀操作手冊，結合仿真界面的內容，對整個青霉素發酵有一個基本的認識，不要急于求成。要特別注意操作過程中各種工藝指標的控制，弄清楚幾個問題：①發酵過程中有哪些工藝指標？②參數控制推薦值范圍是多少？③通過什么方式可以有效控制？教師引導學生思考，指導學生記錄關鍵參數及控制方法，完成以上內容后，再正式開始操作。主要參數濃度指標如表所示。

此外，整個發酵過程中還要注意溫度、壓力、pH值以及泡沫高度的變化，溫度：25℃，壓力：0.07MPa，pH值：6.8-7.2，泡沫高度不超過30cm。

二、青霉素的提取

提取過程主要包括發酵液的預處理、提取和精制三個步驟。

1.預處理過程

在預處理過程中要注意無機離子和蛋白質含量的控制。

2.提取

提取過程是從發酵液中制取高濃度的抗生素，由于發酵液中雜質濃度較高，因此在提取過程中，要做到時間短，溫度低、pH適中。本實驗采用萃取法，利用抗生素在不同pH值條件下以不同的化學狀態存在時，在水和BA萃取劑中具有不同的溶解度，使抗生素從發酵液轉移到萃取相中。

操作前，需要計算3次萃取所需要的萃取劑的用量，弄清楚每次萃取過程中萃取相和萃余相分別是什么，否則在實操時，容易損失產品或者收集無用的副產品;操作過程中，進料速度不宜過快，容易造成滿罐。分離機前后閥門的開度需要準確控制，以保證把產品和副產品分開的前提下，盡可能地提高產品的收率。

3.精制

精制過程包括脫色、結晶和抽濾，注意溫度及物料流速的控制，操作時要專心，時刻注意液面位置。

三、考核和評價

本實驗考核包括兩個方面：機考和實驗報告。機考是由教師在教師站設置考核形式，如考核內容、時間及操作模式。本實驗采取分開講授學習，合并考核的原則，將發酵和提取兩部分建立在一個考核內容下，規定考核時間，選擇自由模式或考核模式。機考過程中，除了基本的操作外，系統會自動給出思考題，在動手操作的同時，兼顧理論知識的考核，學生可以在操作結束前的任何時段完成，不會影響操作的過程。發酵提取完成后，系統會根據操作情況進行評分。收率是評分的主要依據，此外，操作是否有誤也會根據實際情況進行扣分，最終系統會給出一個綜合的評分。機考結束后，指導學生根據實驗內容完成實驗報告，總結實驗操作中的問題。學生最終的成績，結合機考和實驗報告完成情況，按照指定比例，進行評分。

四、總結

通過仿真技術手段的引入，完善了青霉素生產實踐教學的不足，使學生的理論知識更加扎實，培養了思維，鍛煉了動手操作，強化了面對困難，解決問題的能力。

參考文獻：

[1]陳劍波，李建穎，楊永安.制藥工程虛擬仿真實驗教學平臺的建設與實踐[J].中國現代教育裝備，2022，（377）：39-41.

[2]韓曉敏，李建穎，王文忠，楊永安，孫歡.基于仿真技術的青霉素生產實驗教學系統設計[J].實驗技術與管理，2020，37（9）：149-153.

基金項目：哈爾濱師范大學校級課題，名稱：哈爾濱師范大學高等教育教學改革研究項目，項目編號：XJGYF2021021。

作者簡介：方雯，1983年4月，女，漢族，河北省清河縣，畢業院校：中科院大連化物所，畢業專業：工業催化，博士研究生，工作單位：哈爾濱師范大學化學化工學院，講師，研究方向：工業催化。