肺癌湯聯合VIP化療方案治療非小細胞肺癌37例

郭士華

(鎮平縣中醫院中醫內科，河南 鎮平 474250)

目前，肺癌已成為威脅人類身體健康的重要惡性腫瘤之一，病死率高達90%[1]。由于肺癌在發病初期缺乏特異性的臨床癥狀，常導致發現較晚而貽誤病情。根據調查顯示，非小細胞肺癌的5年生存率最高為15%，但早期非小細胞肺癌5年生存率高達80%[2-4]。臨床針對早期非小細胞肺癌多以手術切除治療為主，同時輔以放、化療治療。我國大部分非小細胞肺癌患者首次診斷時已處于疾病中晚期，其治療多采用放射治療、化學治療。中醫藥在腫瘤治療方面不僅療效獨特，而且不良反應較小，在臨床上受到廣泛關注[5-6]。研究發現，肺癌患者局部以邪實癥狀為主，全身則為虛證，臨床表現為面色無華、倦怠乏力、納呆食少、形體消瘦等氣血不足之癥。肺癌的正氣不足主要是肺脾氣虛，脾土與肺金為母子關系，虛者補其母，扶脾以保肺，因此，其治療關鍵在于健脾益氣、培土生金。肺癌湯具有清熱解毒、化痰散結、益氣保肺之功效，對于肺癌的治療有較好療效。2015年6月—2017年6月，筆者采用肺癌湯聯合VIP化療方案治療非小細胞肺癌37例，總結報道如下。

1 一般資料

選擇鎮平縣中醫院收治的非小細胞肺癌患者70例，按照治療方案的不同分為治療組和對照組。治療組37例，其中男21例，女16例；年齡平均(45.76±4.32)歲；病程平均 (l3.71±1.13)月；惡性腫瘤TNM分期為Ⅲ期12例，Ⅳ期25例；病理分型為腺癌13例，鱗癌15例，腺鱗癌5例，大細胞未分化癌4例。對照組33例，其中男19例，女14例；年齡平均(45.98±4.13)歲；病程平均 (l3.68±1.42)月；惡性腫瘤TNM分期為Ⅲ期10例，Ⅳ期23例；病理分型為腺癌12例，鱗癌14例，腺鱗癌4例，大細胞未分化癌3例。兩組患者一般資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 診斷標準

按照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]相關診斷標準。

肺癌TNM分期按照《惡性腫瘤TNM分期》[8]中Ⅲ期、Ⅳ期的分期標準。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

①符合診斷標準者；②經臨床病理性檢查確認為非小細胞肺癌者；③惡性腫瘤TNM分期為Ⅲ期、Ⅳ期者；④無其他腫瘤患病史者；⑤對研究所用藥物無任何禁忌證者；⑥對本研究知情同意者。

3.2 排除病例標準

①不符合上述診斷標準和納入病例標準者；②還有其他惡性腫瘤的患者；③懷孕的婦女；④具有嚴重免疫缺陷或自身免疫疾病者；⑤對研究所用藥物或其成分過敏者。

4 治療方法

對照組采用肺癌VIP化療方案，即：依托泊苷注射液(由江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，產品批號111626，111879)75 mg/m2，1次/d,第1～3天靜脈滴注；順鉑注射液(由江蘇豪森藥業集團有限公司生產，產品批號20160305，20180612)30 mg/m2，第1～3天靜脈滴注，同時給予水化；注射用異環磷酰胺(由江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，產品批號6029，8027)1.2 g/m2，1次/d，第1～3天靜脈滴注；并于該藥給藥后第0，4，8 h靜脈推注美司鈉注射液(由江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，產品批號MS100601，MS100802)400 mg，1次/d。治療組在對照組治療基礎上加用肺癌湯，藥物組成：太子參、重樓、生黃芪、白花蛇舌草、全瓜蔞各30 g，茯苓、浙貝母各20 g，炙百部、紫菀、炒白術各15 g，陳皮、清半夏各12 g，砂仁10 g，甘草6 g，蜈蚣2條。加減：陰虛明顯者，加沙參、麥冬各15 g；伴胸腔積液者，加桑白皮、澤瀉各30 g；伴發熱者，加板藍根、魚腥草各30 g；伴咯血者，加側柏葉15 g、仙鶴草30 g、三七粉3 g(沖服)。1劑/d，水煎服。

兩組均于連續治療2個月后判定療效。

5 觀測指標

5.1 血清腫瘤標志物水平

于治療前后清晨抽取患者空腹靜脈血5 mL，以轉速2 500 r/min離心20 min，取上清液，然后采用電化學發光法測定血清中組織多肽特異抗原(tissue polypeptide specific antigen，TPS)水平，采用全自動化學發光免疫分析儀檢測血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、細胞角質蛋白19片段抗原21-1 (cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平。所有操作均按照試劑盒操作說明實施操作。

5.2 T細胞亞群及免疫抑制因子水平

采用全自動流式細胞儀檢測血清CD3+、CD4+等T細胞亞群水平。采用流式細胞術檢測血清CD4+T細胞表面程序性死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)水平。方法：抽取患者空腹靜脈血，置于肝素抗凝管，采用密度梯度離心法分離單個核細胞，細胞計數后懸于胎牛血清PBS封堵緩沖液中，調整細胞濃度為5×106/mL，取10 μL加入CD4-FITC/CD8-PE/CD3-PerCP三色熒光抗體20 μL，4 ℃避光孵育30 min，加1 mL胎牛血清PBS封堵緩沖液洗滌2次，加10 g/L多聚甲醛溶液30 μL固定,采用美國 BD公司生產的FACSCalibur流式細胞儀檢測 CD4+T細胞表面PD-1的表達水平。

1.2.2 HLFs中 α-SMA、Ⅰ型前膠原、p-smad2、psmad3、smad7的蛋白表達 采用Western Blot法，收集干預48 h的細胞，在冰上加裂解液裂解30 min，4℃、12 000 r/min離心10 min，收集上清液，分裝后－80℃貯存備用。采用BCA法檢測蛋白濃度，灌制10%聚丙烯酰胺凝膠，96℃ 10 min水浴變性后逐孔上樣、電泳、轉膜、封閉及洗膜，再加入相應一抗抗體，再加入HRP標記的羊抗鼠或羊抗兔IgG抗體，曝光成像后結果用目的條帶與β-actin內參條帶的相對密度表示。

5.3 生活質量

由專門的醫師分發肺癌患者生活質量測定量表FACT-L中文版[9]，讓患者填寫，量表分為5個部分，包括社會狀況(0～28分)、生理狀況(0～28分)、功能狀況(0～28分)、情感狀況(0～24分)、總體狀況(0～152分)，共36個條目。分值越高表明生活質量越好。

5.4 不良反應

觀察患者治療后有無粒細胞減少、貧血、蛋白尿、消化系統反應等不良反應發生。

6 療效判定標準

按照參考文獻[10]中實體瘤的療效判定標準。完全緩解：腫瘤完全消失，持續時間至少1個月。部分緩解：腫瘤病灶最大垂直經與最大橫徑減小>50%，且持續時間至少1個月。疾病穩定：腫瘤病灶最大垂直經與最大橫徑乘積減小程度介于25%～50%，且持續時間至少1個月。進展：腫瘤病灶最大垂直經與最大橫徑乘積增大>25%或出現新病灶。有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。

7 統計學方法

8 結 果

8.1 兩組療效對比

兩組對比，經Ridit分析，u=2.67，P<0.01，差異有統計學意義。見表1。

表1 兩組非小細胞肺癌患者療效對比 例

8.2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平對比

治療后，兩組患者血清NSE、CA125、CEA、CYFRA21-1水平均較治療前明顯降低，且治療組降低程度優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組非小細胞肺癌患者治療前后血清腫瘤標志物水平對比

8.3 兩組治療前后血清PD-1、TPS水平對比

治療后，兩組患者血清PD-1、TPS水平均較治療前明顯降低，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組非小細胞肺癌患者治療前后血清PD-1、TPS水平對比

8.4 兩組治療前后T細胞亞群水平對比

表4 兩組非小細胞肺癌患者治療前后T細胞亞群水平對比

8.5 兩組治療前后生活質量對比

治療后，兩組患者社會狀態、生理狀態、功能狀態、情感狀態、總體評價評分值均較治療前明顯增加，且治療組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表5。

表5 兩組非小細胞肺癌患者治療前后生活質量對比 分，

8.6 兩組不良反應對比

治療組出現血小板減少、粒細胞減少、貧血、蛋白尿、消化系統反應等不良反應較對照組低，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表6。

表6 兩組非小細胞肺癌患者不良反應對比 例

9 討 論

中醫學認為，非小細胞肺癌中晚期患者氣血運行不暢，正氣不足，氣血瘀積，且病邪加劇，導致正氣損傷加重，表現為嚴重氣促、咳嗽、胸痛。其主要病理特點為邪實正虛并重，脾虛不運，痰毒凝聚，聚濕生痰；或邪毒犯肺，肺氣不足，聚津成痰；痰凝化熱結毒，脈絡瘀滯，形成積塊[11-12]。此外，邪于胸內積聚，氣道阻塞，停滯為痰。邪正相搏，邪勝，聚結成形而結塊。痰毒膠結，瘀阻于肺內，肺失宣降，故舌苔多黃膩厚或白濁厚，脈弦滑甚至細滑[13]。因此，痰毒伴隨于肺癌的整個發病過程，故化痰解毒也應伴隨于肺癌的治療全程。

肺癌湯方中清半夏燥濕化痰，降逆止嘔，消痞散結；全瓜蔞清熱化痰，利氣寬胸；浙貝母清熱化痰，散結消癰；紫菀化痰止咳；炙百部溫潤肺氣，止咳；蜈蚣散結解毒，滋陰補肺；白花蛇舌草清熱解毒，利濕通淋；重樓清熱解毒，消腫止痛，息風定驚；太子參補氣益血生津，滋補脾胃；生黃芪補氣升陽，益衛固表，利水消腫，托毒生肌；茯苓利水滲濕，益脾和胃，寧心安神；炒白術和中益氣，健脾利濕；陳皮燥濕化痰，理氣止嘔；砂仁化濕開胃，溫脾止瀉；甘草補脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛，調和諸藥。全方從辨證與辨病角度對疾病進行多方面的治療，故獲良效[14-15]。

NSE、CA125、CEA、CYFRA21-1均為經典腫瘤標志物。CEA 是一種廣譜的腫瘤標志物，在肺癌的鑒別診斷和病情監測等方面發揮重要作用[16]。CEA大多數來自癌細胞膜上抗原，一旦細胞脫落或壞死則血清中表達異常增高，進而表明腫瘤細胞的惡性狀態[17]。另外，肺癌的浸潤程度及其分期與血清中CA125水平變化顯著相關，CA125在腫瘤的發生與發展中具有重要的臨床價值。在一些非小細胞肺癌中，NSE也有表達，其是目前臨床公認的診斷或判斷小細胞肺癌的腫瘤標志物之一，具有較高的靈敏度與特異度[18]。CYFRA21-1主要表達在肺組織，特別是肺部腫瘤上皮細胞細胞質中。在機體正常時，血清CYFRA21-1含量較低；當肺部出現癌變時，CYFRA21-1可被釋放進入血液，其水平明顯增高[19]。TPS是組織抗原可溶性片段之一，通常在上皮組織的轉移瘤或其惡性腫瘤中高表達，特別是腫瘤細胞增殖期間尤其明顯[20]。本研究結果顯示：治療組治療后血清NSE、CA125、CEA、CYFRA21-1、TPS水平均明顯低于對照組(P<0.01)，說明肺癌湯聯合VIP化療方案可明顯降低患者血清腫瘤標志物水平。

PD-1是一種重要的免疫抑制分子，其作為一種負性共刺激分子，通常以單體的形式在激活的自然殺傷T細胞、B細胞、單核細胞、CD4+/CD8+T細胞和樹突狀細胞等細胞表面大量表達。該分子通常情況下在正常組織中無表達，但在腫瘤組織中高表達[21]。本研究結果顯示：治療后，治療組血清PD-1水平明顯低于對照組(P<0.01)，表明肺癌湯聯合VIP化療方案能明顯改善腫瘤特性，提高患者免疫功能，也進一步說明該治療方案的有效性。淋巴細胞作為T細胞中能夠調節免疫調節的細胞，在人體中發揮著穩定免疫內環境的作用。其中CD3+是成熟T細胞的標志，而CD4+主要用來輔助T細胞發揮作用，CD8+則是抑制性T細胞的標志。和正常人群對比，惡性腫瘤患者的T細胞分化抗原水平較低，因此，檢測T細胞分化抗原水平可用來評估患者自身的免疫水平[22-23]。本研究發現，治療組治療后的T細胞亞群水平優于對照組(P<0.01)，表明肺癌湯聯合VIP化療方案能改善非小細胞肺癌患者的免疫狀態，促進患者病情改善。

綜上所述，肺癌湯聯合VIP化療方案治療非小細胞肺癌有較好療效，能明顯降低患者血清腫瘤標志物及T細胞亞群水平，提高患者免疫功能，改善患者生活質量，安全可靠。