基于多屬性規則的生物醫學語義關系研究*

范少萍 安新穎

知識組織

基于多屬性規則的生物醫學語義關系研究*

范少萍 安新穎

（中國醫學科學院醫學信息研究所，北京 100020）

生物醫學領域文獻指數級增長亟需快速識別出領域內核心且關鍵的語義關系，開展領域知識發現研究。本文借鑒DisGeNET基于規則的關系得分方法設計思想，在專家咨詢基礎上，提出生物醫學領域語義關系具有可靠性、重要性和新穎性3種屬性，設定每種屬性對應的指標及定量計算方法。通過分析結直腸癌領域關系計算結果，驗證本文所提關系得分方法在關系重要性排序方面的有效性。該方法考慮維度更加全面，為生物醫學領域知識圖譜構建、知識發現等提供有益參考。

語義關系；關系得分；關系排序；知識圖譜；知識發現

生命科學與醫學是面向人民生命健康的科學，是關乎人類福祉的科學，科學探索與研究結論更強調科學性、可靠性、權威性。生物醫學領域文獻數量指數級增長，其中蘊含大量實體及相互間關系，對于構建領域知識圖譜、厘清領域發展脈絡、開展領域知識發現研究具有重要意義。

在實體間語義關系識別研究中，實體類型根據上下文語境具有唯一性，然而，實體間語義關系在不同語境與內容下有明顯差異。如句子1“Aspirin use and survival after diagnosis of colorectal cancer”和句子2“Regular aspirin use after the diagnosis of colorectal cancer is associated with lower risk of colorectal cancer-specific and overall mortality, especially among individuals with tumors that overexpress COX-2”中，均提到了結直腸癌（colorectal cancer）與阿司匹林（aspirin），但二者關系在不同語境和內容下不同。句子1描述了阿司匹林與結直腸癌可能存在關系，在數據集[1]中關系標注為may be affected by；句子2明確說明結直腸癌診斷后定期服用阿司匹林與降低結直腸癌特異性和總體死亡率的風險有關，在數據集中關系標注為may be treated（decreased）by。此外，同一關系類型（如基因-疾病關系）甚至同一種關系在同一文獻集合中重復出現，進一步強化了關系的確定性。因此，相關研究文獻數量越多，關系數量越多，關系網絡越復雜，亟需通過科學合理的方法識別核心關鍵關系，發現潛在有價值的關系，實現更細粒度的知識發現，從而為學科知識結構與知識關聯構建、多源數據的深層次知識發現提供參考；同時也是輔助科研人員高效利用數據、發現新知識，以及提供智能精準的知識與情報服務的重要內容和發展方向[2]。

1 相關研究概述

現有語義關系排序方法主要分為兩大類，即基于機器學習的方法和基于規則的方法。

1.1 基于機器學習的方法

李智恒等[3]、吳曉芳等[4]利用SemRep工具得到Medline數據庫文獻中不同語義類型對應的語義關系，采用KL散度、RlogF矩陣和PredScal函數相結合的方法計算語義關系得分，構建與疾病相關蛋白質以及蛋白質及藥物等實體之間的聯系。白潔[5]針對機器學習方法無法揭示語義層面深層次信息，構建關系本體開展語義關系抽取研究，并設計語義優先排序SPR算法，選取相關度最高的關系。孟祥福等[6]針對普通空間關鍵字查詢通常會導致多查詢結果的問題，根據空間對象之間的位置相近性和文本相似性，度量任意一對空間對象之間的位置-文本關系緊密度，提出基于概率密度的代表性空間對象選取算法。劉雷[7]基于復雜網絡理論，選擇多元關系排序問題開展研究，提出基于星型拓撲的異構概率超圖模型，每個節點根據不同的關系類型，通過一定概率歸屬于不同的超邊，為疾病預測可能相關聯的基因。

然而，生物醫學研究注重遵循證據，與循證醫學（Evidence based Medicines）思想相同，即醫生不是憑個人實踐經驗治療患者，而是在個人豐富經驗基礎上，依據現有科學指導臨床實踐[8]。因此，機器學習算法在進行語義關系排序時僅對關系進行統計學計算，缺乏相關證據推演，對臨床應用與指導價值的可靠性稍顯不足。

1.2 基于規則的方法

基于規則的方法與基于機器學習的方法不同，并非通過大規模數理概率統計得到關系得分或排序，而是通過制定規則，基于規則約定或定量計算得到關系得分。生物醫學領域應用此類方法的典型代表為DisGeNET數據庫的關系得分計算方法。DisGeNET數據庫通過整合已有多個基因/突變與疾病關聯的數據庫信息（如ClinVar、GWASDB等），利用機器學習方法從文獻中獲取相應的關聯信息，同時，從關系來源數據庫的數量和類型，以及支持關系的出版物數量方面，利用設計的方法計算關系得分（得分取值范圍為0~1[9]），最終構建統一的基因/突變位點與疾病關聯的數據庫[10]。該數據庫計算基因-疾病關系（Gene-Disease Associations，GDA）的方法見公式（1）。

其中，代表關系最終得分。代表關系是否被CGI、CLINGEN、GENOMICS ENGLAND、CTD、PSYGENET、ORPHANET、UNIPROT 7個數據庫人工編審過，如果被3個以上數據庫編審，則=0.6；被2個數據庫編審，=0.5；被1個數據庫編審，=0.3；未被上述數據庫編審，=0。M代表是否包含RGD、MGD和CTD 3個數據庫中的鼠類資源，如果包含，=0.2，反之=0。代表是否包含HPO、CLINVAR、GWASCAT、GWASDB 4個人類表型、基因組等資源相關數據庫中資源，如果包含，=0.1，反之=0。代表LHGDN和BEFREE數據庫中支持該關系的文章數量，如果有9篇以上文章支持該關系，=0.1，如果支持文章數量不足9篇，則得分為文章數量乘以0.01[9]。

可以看出，DisGeNET在計算GDA得分時重點依據該關系的來源數據庫。來源數據庫權威且數據庫數據已得到編審與領域認可，則賦予較高得分。DisGeNET的這種GDA得分計算方法符合循證醫學思想，利用相對充分的證據證明關系的科學性與可靠性，并利用關系出現頻次證明其重要性。然而，上述關系得分計算方法僅考慮關系來源的權威性，忽略關系所在文獻或文本所揭示出的其他有意義信息，如關系所在文本的出現時間可在一定程度上揭示關系的新舊程度，關系發表期刊水平可在一定程度上代表其對領域發展的貢獻大小等。因此，須充分挖掘關系所在文本特征，界定關系多重屬性，并遴選對關系排序具有關鍵作用的屬性，從而設計更加科學、權威、全面的語義關系排序方法。

基于此，本文開展基于規則的語義關系研究，利用關系文本特征，梳理、總結關系屬性，并設計科學可靠的屬性計算方法，從而實現實體間語義關系的定量計算與排序，有利于識別重要語義關系，精簡知識網絡，發現潛在研究方向，對于推動生物醫學研究高質量發展、輔助科研管理決策、實現研究成果轉移轉化等具有一定作用。

2 關系排序方法

為得到更科學合理的關系排序規則與定量計算方法，本節按照梳理關系屬性、開展專家咨詢、提出研究假設、設定計算指標、提出計算方法5個階段分別開展研究。

（1）梳理關系屬性。通過DisGeNET數據庫關系得分計算維度可以看出，可靠性（來源數據庫）與重要性（出現頻次）是語義關系的兩項重要屬性。從科技文獻老化的角度來說，舊有文獻的使用頻次將逐漸降低，讓位于新生文獻[11]，新生文獻可能比舊有文獻的研究內容更加新穎，對研究發展更具參考價值。標題與摘要揭示了文章的主要研究內容與最新發現，因此，發表在新生文獻標題或摘要部分的關系可能更新穎，關系根據其所在文獻發表時間，具有新穎性。生物醫學研究的最終目的是為臨床服務，解決臨床研究與決策中面臨的各種科學問題，而臨床試驗是開展臨床大規模應用的首要前提，因此，基于臨床試驗的應用性也應為關系的重要屬性之一。基于此，生物醫學領域語義關系應具有可靠性、重要性、新穎性和應用性4種屬性。

（2）開展專家咨詢。本文針對上述關系屬性開展專家咨詢，主要咨詢科學計量學、計算生物學以及臨床醫學等領域相關專家和學者。專家和學者對可靠性、重要性與新穎性無太大異議；對于應用性，臨床醫學學者認為，文獻中雖有部分經臨床試驗驗證的研究結論與內容，但臨床試驗是非強制性要求注冊并開展的項目，且研究文獻中存在大量對臨床有指導意義的基礎研究，應用性指標的使用容易導致一些重要的基礎研究中存在的語義關系被弱化，不建議納入。因此，綜合專家意見，本文最終確定關系屬性為可靠性、重要性和新穎性3種。

（3）提出研究假設。結合上述分析結論，本文提出5種研究假設（本文所研究的關系均為正向支持關系）。

假設1：發表在高影響力期刊上的文獻由于得到領域較高水平專家嚴苛評審，其所包含的關系可靠性相對較高。

假設2：比較毒理基因組學數據庫（the Comparative Toxicogenomics Database，CTD）由于得到領域專家編審，數據更新及時，覆蓋實體類型多樣，在領域內應用廣泛，被其收錄并編審的關系具有較高可靠性。

假設3：標題是對文章關鍵核心內容的凝練，在標題位置出現的關系重要性更強。

假設4：關系三元組出現頻次越高，其重要性越強。

假設5：文獻出現時間越晚，越容易結合最先進思想與技術，在未來越可能有廣闊研究空間，其所包含的關系新穎性越強。

（4）設定計算指標。基于本文提出的語義關系的可靠性、重要性和新穎性3種屬性和研究假設，考慮數據獲取的可靠性、便利性、可定量，設定每種屬性所對應的指標及指標說明，如表1所示。與DisGeNET數據庫相比，可靠性除考慮關系的來源數據庫外，增加來源期刊影響因子，進一步強化關系的科學可靠。重要性在關系出現頻次基礎上，增加關系出現位置，進一步強化核心關鍵關系。此外，增加新穎性指標，從關系出現時間方面進行考量。

（5）提出計算方法。基于上述研究假設與指標設定，本文提出了關系排序計算方法，見公式（2）。雖然公式（1）和公式（2）有部分變量的字母表示相同，但含義大不相同，公式（2）利用每個指標英文首字母表示對應變量。

其中，代表關系最終得分；代表權威性，代表影響力，二者合并為可靠性；代表核心力，代表頻率，二者合并為重要性；代表新穎性。權威性根據關系三元組來源文獻是否出現在CTD數據庫計算，若出現在CTD數據庫中，則=0.2，否則=0.1（CTD只是有針對性地對部分關系進行了人工審核，更強調關系的確定性，而未被納入的關系，也已公開發表，得到領域專家認可，同樣具有一定的意義，因此，不在CTD數據庫也給予一定分值）。影響力根據關系三元組所在期刊影響因子在所有同類關系中按從大到小排序的位置計算，最大值為0.2；若某類關系共來自10種不同影響因子的期刊，那么影響因子最高的期刊所描述的關系三元組影響力=0.2，排序第10位的期刊所描述關系三元組影響力=0.02；若期刊無影響因子，則影響力得分為0。核心力C根據關系三元組的出現位置計算，若出現在標題或同時出現在標題與摘要，則此關系三元組核心力=0.2；若僅出現在摘要，則此關系三元組核心力得分為0.1。頻率根據關系三元組出現頻次在所有同類關系中按從大到小排序的位置計算，最大值為0.2；若某類關系共有10種不同三元組，則出現頻次最高的關系三元組的頻率=0.2，排序第10位的頻率=0.02。新穎性根據關系三元組所在同類關系中文獻的平均發表年份計算，若某類關系共有10種不同三元組，則平均發表年份最新的關系三元組新穎性=0.2，排序第10位的新穎性0.02。如某關系三元組，其來源文獻出現在CTD數據庫，所在期刊影響因子排序為第1位，出現在文獻的標題位置，關系三元組出現頻次排序為第1位，且發表時間排序第1位，則該關系的得分為0.2+0.2+0.2+0.2+0.2=1。本文將5個指標視為同等重要，在關系得分方法中所占比重相同，關系得分最高為1分。

3 實驗與結果

3.1 關系來源與領域選擇

本文計算關系來源于公開數據集[1]，該數據集主要包含腫瘤學相關研究的2?183條句子，標注了9種語義關系，分別為基因-疾病（GDA）、疾病-化合物（Disease-Chemical Associations，DCA）、化合物-基因（Chemical-Gene Associations，CGA）等，每類關系各3種。標注信息中含實體、實體關系、所在文獻PMID等信息，可用于本文關系排序方法驗證。

遴選標注文獻中與結直腸癌相關文獻。結直腸癌的發病率正逐年上升，在全球癌癥中排名第3位。中國是全球結直腸癌每年新發病例數最多的國家。這種癌癥是死亡率排名第二的疾病，正逐漸出現年輕化趨勢。發表的《2020年結直腸癌統計報告》（，2020）[12]數據提示，年輕人腸癌發病率正在逐年增加，而老年人的發病率在降低，腸癌中位診斷年齡從2001—2002年的72歲降至2015—2016年的66歲。

3.2 計算結果與對比

根據公式（2）及各指標的計算方法，計算結直腸癌領域127條關系的得分情況，如表2所示。可以看出，得分最高的是5-Fluorouracil與結直腸癌可能存在may be treated（decreased）by的治療關系，5-Fluorouracil是1962年上市的首個結直腸癌化療藥物，是結直腸癌化療的首選藥物之一[13]。在表2中，5-Fluorouracil與結直腸癌存在may be treated（decreased）by和may be affected by兩種關系，且得分不同，主要是由于二者的核心力得分不同，也就是在文獻中出現位置不同，如不納入核心力指標，may be affected by的關系排序更靠前，但這一關系未能明確揭示5-Fluorouracil與結直腸癌是治療關系還是致病關系。雖然兩種關系同時出現，但經本文的關系排序方法計算后，may be treated（decreased）by的治療關系排序靠前，且這一結果與文獻分析結果一致，說明本文計算方法的有效性。

將本文方法得到的基因與疾病關系排序結果與DisGeNET數據庫結直腸癌文獻的基因與疾病關系得分結果進行對比，關系排序前5位的基因結果如表3所示。可以看出，與結直腸癌關系比較密切的基因（如APC、TP53）兩種計算方法均排序靠前。其中，腺瘤性結腸息肉病（Adenomatous Polyposis Coli，APC）基因與結直腸癌關系類型為affects，通過文獻閱讀發現，該基因是結直腸癌抑癌基因，可在胚系和體系水平出現異常調節[14-15]，證明通過調節該基因可影響（affects）結直腸癌發生。此外，本文方法計算結果中K-RAS基因排序靠前，關系類型為is associated with。經查閱文獻，RAS基因是第一個被鑒定出來的人類癌癥基因，結直腸癌的突變RAS基因主要是K-RAS。臨床中較多研究聚焦K-RAS基因突變與結直腸癌轉移和治療的作用關系[16-17]，進一步證明該基因與結直腸癌多方面存在關聯（is associated with）。但部分DisGeNET數據庫排序靠前且與結直腸癌關系密切的基因（如CTNNB1），在本文計算結果中并未出現，可能與本文所選用關系計算來源數據集有關，數據集中包含的結直腸癌相關關系未覆蓋所有結直腸癌基因。

化合物/藥物與基因關系計算結果（Top5）如表4所示。本文識別出白藜蘆醇（resveratrol）與K-RAS基因存在regulates關系。閱讀文獻發現，白藜蘆醇是包括葡萄、花生和漿果在內的許多可食用品中的一種多酚化合物，其衍生物通過抑制結直腸癌致癌的K-RAS介導的信號通路來抑制HCT116細胞球體的生長，從而抑制具有K-RAS突變的結直腸癌細胞的增殖[18]。這一研究證明了白藜蘆醇對K-RAS基因具有調控（regulates）作用，說明識別結果可靠。

4 結論與展望

本文遵循循證醫學理念，借鑒DisGeNET基于規則的關系得分方法設計思想，在專家咨詢基礎上，提出生物醫學領域語義關系具有可靠性、重要性和新穎性3種屬性，基于研究假設，提出每種屬性對應的指標及定量計算方法。通過結直腸癌領域關系計算與結果分析，驗證了本文所提方法的有效性。與基于機器學習的關系排序方法相比，本文所提方法更注重相關證據推演，強調關系屬性的多元性，更關注語義關系的臨床應用與指導價值，更適用于生物醫學領域的關系排序與語義關聯構建。與DisGeNET數據庫關系得分方法相比，本文所提方法考慮維度更加全面，納入指標更加豐富，可以快速有效地識別關鍵關聯，用于領域知識圖譜構建；同時，由于加入新穎性屬性，可用于發現新興/潛在的語義關系，用于領域知識發現研究。因此，生物醫學信息服務機構可利用本文所提關系排序方法，對已有數據庫存儲的語義關系進行計算，輔助科研人員識別并遴選實體間重要的語義關系，發現潛在有價值關系，更加清晰地厘清領域知識結構與內容演進，為相關研究提供選題參考與事實佐證。本文目前僅在一個數據集驗證了方法的有效性，今后將在更多數據集進行驗證，為生物醫學領域重要語義關系識別與遴選、潛在有價值知識發現等提供有益參考。

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Study on Biomedical Semantic Relation Based on Multi-attribute Rules

FAN ShaoPing AN XinYing

( Institute of Medical Information, CAMS & PUMC, Beijing 100020, China )

With the rapid growth of biomedical literature, it is urgent to identify the key semantic relations in the field quickly, and carry out domain knowledge discovery research. Based on the design idea of DisGeNET and expert consultation, this paper proposes that biomedical semantic relation has three attributes: reliability, importance and novelty, and sets the index and quantitative calculation method for each attribute. Through the results and analysis of colorectal cancer relation, the effectiveness of the proposed relation score method in the ranking of relations and knowledge discovery is verified. The dimension of the proposed method is more comprehensive, which can provide a useful reference for biomedical knowledge graph and knowledge discovery.

Semantic Relation; Relation Score; Relation Ranking; Knowledge Graph; Knowledge Discovery

G350

10.3772/j.issn.1673-2286.2021.01.003

范少萍，安新穎. 基于多屬性規則的生物醫學語義關系研究[J]. 數字圖書館論壇，2021（1）：18-23.

*本研究得到國家自然科學基金項目“面向精準醫學的基因-疾病-藥物語義關系抽取研究”（編號：71704188）資助。

范少萍，女，1986年生，博士，副研究員，研究方向：醫學信息分析與科技評價。

安新穎，女，1978年生，博士，研究員，通信作者，研究方向：醫學信息分析與科技評價，E-mail：an.xinying@imicams.ac.cn。

（收稿日期：2020-12-05）