分子靶向藥物與免疫抑制劑聯(lián)合治療及其他聯(lián)合治療在肝細胞癌中的應(yīng)用

歐陽敬中， 周艷召， 朱瑞利， 王征征， 陳 勛， 周進學， 李慶軍

鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院 肝膽胰腺外科， 鄭州 450000

肝細胞癌(HCC)發(fā)病率在我國惡性腫瘤中居第4位，死亡率第3位[1]， 70%～80%的患者確診時已失去手術(shù)機會，而且術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達70%[2]。分子靶向藥物開啟了中晚期HCC全身治療的新篇章，如索拉非尼、樂伐替尼、瑞戈非尼、貝伐單抗、雷莫蘆單抗等[3]。最近免疫治療被應(yīng)用于晚期HCC患者，Checkmate-040、KEYNOTE-224等臨床試驗[4-5]證明了免疫治療在晚期HCC患者中的安全性和有效性。本文就分子靶向藥物與免疫抑制劑聯(lián)合治療HCC的最新研究進展、其他聯(lián)合治療在HCC中的應(yīng)用，以及HCC聯(lián)合治療未來的發(fā)展方向及面臨的挑戰(zhàn)進行綜述。

1 免疫治療聯(lián)合靶向治療

血管異常是包括HCC在內(nèi)的實體腫瘤的重要特征，這種異常源于血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等因子水平的升高。腫瘤血管異常導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)處于缺氧和酸中毒的狀態(tài)，通過增加免疫抑制調(diào)節(jié)性T淋巴細胞(Treg)的聚集、激活和擴張，抑制樹突狀細胞成熟等途徑，導(dǎo)致腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞(CTL)的抗原遞呈和激活受損，具有免疫抑制表型的異常內(nèi)皮細胞(endothelial cell，EC)擴張，同時，在TME的狀態(tài)下，程序性細胞死亡蛋白1(programmed death 1，PD-1)/程序性細胞死亡蛋白1配體1(programmed death-ligand 1，PD-L1)途徑被激活， PD-L1在CTL、EC以及腫瘤細胞上表達上調(diào)。綜上，使用抗VEGF分子靶向藥物改善腫瘤血管狀態(tài)和抗PD-1/PD-L1免疫抑制劑抑制腫瘤免疫逃逸反應(yīng)在理論上具有協(xié)同抗癌作用[6]。

1.1 “A+T”組合[貝伐單抗(Bevacizumab)+阿替利珠單抗(Atezolizumab)] 基于Ⅰb期臨床試驗GO30140[7]的初期有效結(jié)果，Ⅲ期、開放標簽、隨機研究IMbrave150試驗[8]對501例未接受過系統(tǒng)性治療的HCC患者進行研究。研究結(jié)果表明，兩組患者(“A+T” vs 索拉非尼)的中位生存期(median overall survival，mOS)為未達到vs 13.2個月， 12個月OS率為67.2% vs 57.6%，中位無進展生存期(median progression free survival，mPFS)“A+T”組延長2.5個月(HR=0.59，95%CI：0.47～0.76，P<0.001)，客觀緩解率(objective response rate，ORR)為27.3% vs 11.9%(RECIST 1.1標準，P<0.001)，疾病控制率(disease control rate，DCR)為73.6% vs 55.3%，緩解持續(xù)時間(duration of remission，DOR)≥6個月的患者比例為87.6% vs 59.1%。在治療過程中，“A+T”組和索拉非尼組最常見的3或4級不良事件均為高血壓且安全可控，“A+T”組相較于索拉非尼組有更低的5級不良事件發(fā)生率(4.6% vs 5.8%)。該項研究同時公布了中國亞組數(shù)據(jù)，在患者整體有著多種預(yù)后不良因素的狀態(tài)下，中國亞組 “A+T”組患者的OS未達到，索拉非尼組mOS為11.4個月。在PFS方面，“A+T”組較索拉非尼也有顯著延長(5.7個月vs 3.2個月)，中國亞組降低死亡風險56%(OS分層HR=0.44, 95%CI: 0.25～0.76)，而全球研究僅降低42%，該聯(lián)合治療似乎可以給中國患者帶來更大獲益。研究引入了患者的生活質(zhì)量，中國患者大部分伴乙型肝炎、肝硬化，本身的生活質(zhì)量較差，索拉非尼單藥治療的患者生活質(zhì)量改變的中位時間是3.6個月，而“A+T”聯(lián)合治療為11.2個月，“A+T”組生活質(zhì)量惡化的時間明顯長于mPFS，在治療過程中患者能有更好的生活質(zhì)量 。

1.2 “可樂”組合[侖伐替尼(Lenvatinib)+帕博利珠單抗(Pembrolizumab)] 2020年ASCO會議上，Ⅰb期開放性、單臂、多中心研究KEYNOTE-524[9]更新了對 100例巴塞羅那B期或C期HCC患者的最新研究數(shù)據(jù)。該100例患者的mOS為22.0個月，mPFS為8.6個月(95%CI：7.1～9.7，RECIST v 1.1 per IIR評估)，DCR為88%。依據(jù)RECIST 1.1標準, ORR為36.0%，其中完全緩解(complete remission，CR) 11例、部分緩解(partial remission，PR) 35例， mDOR為8.6個月。研究顯示，95%的患者發(fā)生治療相關(guān)的不良事件，最常見的3級治療相關(guān)的不良事件是高血壓(17%)，白細胞減少是唯一與治療相關(guān)的4級不良事件，3例與治療相關(guān)的5級不良反應(yīng)分別為急性呼吸衰竭、肝功能異常和腸穿孔。侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的Ⅲ期臨床試驗——LEAP-002(NCT03713593)正在進行中，預(yù)計納入750例患者，首要終點為PFS和OS，次要終點包括ORR、DOR、DCR，目前該項目在全球172個研究中心已完成入組，正在觀察隨訪。

比較“可樂”組合與“A+T”組合公布的數(shù)據(jù)，雖然“可樂”組合目前僅處于 Ⅰ 期臨床試驗，但mPFS、ORR、DCR等均表現(xiàn)出一定優(yōu)勢，而且“可樂”組合的mOS高達22個月，如果LEAP-002獲得可喜的成果，“可樂”組合可能會成為繼“A+T”組合后又一中晚期HCC一線治療策略中的一級專家推薦。

1.3 阿帕替尼(Apatinib)+卡瑞利珠單抗(Camrelizumab) 一項開放標簽、劑量遞增(Ⅰa期)和擴展(Ⅰb期)、多中心應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期HCC、胃或食管胃交界癌的安全性和有效性的臨床研究[10]共納入18例HCC患者，其中17例患者為巴塞羅那C期。研究結(jié)果顯示，在16例可評估療效患者中，8例患者獲得PR，ORR達到50%，DCR為93.8%， mOS為3.4個月，平均7.8個月的隨訪期間中，mPFS為5.8個月。43例患者中，33例接受250 mg阿帕替尼治療的患者顯示出了良好的耐受性，發(fā)生率≥10%的3級及以上不良反應(yīng)有高血壓和AST升高。阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療顯示了可控的不良反應(yīng)，在晚期HCC患者中展現(xiàn)了顯著的療效。阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期HCC的Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)完成(NCT03463876)，數(shù)據(jù)尚未公布。關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗與索拉非尼作為一線治療在晚期HCC患者中應(yīng)用的Ⅲ期臨床試驗SHR-1210-Ⅲ-310(NCT03764293)也處于招募中。另外多項免疫聯(lián)合靶向治療相關(guān)臨床試驗均在招募或?qū)嶒灝斨校斠姳?。

2 雙免疫聯(lián)合治療

在生理條件下，肝臟中由抗原遞呈細胞(APC)、Treg和抑制性細胞因子組成的免疫耐受系統(tǒng)來維持免疫平衡。然而在TME中，APC、Treg等細胞上的PD-1/PD-L1、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)-CD80/86等免疫檢查點分子有不同程度的過度表達[11]。有研究[12]發(fā)現(xiàn)，高水平免疫檢查點分子的腫瘤組織中T淋巴細胞被耗竭，形成腫瘤組織的免疫抑制性微環(huán)境。CTLA-4主要表達在活化的T淋巴細胞和Treg上，在T淋巴細胞抗原受體的刺激下，CTLA-4在質(zhì)膜上通過與CD28競爭B7配體從而抑制T淋巴細胞活化。PD-1主要表達在CD8+T淋巴細胞上，與CLTA-4受體相似，PD-1/PD-L1也是CD28超家族成員，可作為T淋巴細胞抗原受體(T cell receptor，TCR)的共抑制信號。CTLA-4和PD-1/PD-L1在形成腫瘤免疫耐受上有相似的機制，同時抑制CTLA-4和PD-1/PD-L1可在效應(yīng)性T淋巴細胞不同的生命周期中起到調(diào)節(jié)免疫抑制的作用[13]。一系列實體腫瘤的臨床前研究數(shù)據(jù)[14-15]也表明，與單一治療相比，雙免疫聯(lián)合治療具有協(xié)同作用。雙免疫聯(lián)合治療逐漸成為HCC系統(tǒng)治療熱點，多項聯(lián)合治療正在進行中(表1)。

表1 關(guān)于HCC的聯(lián)合治療相關(guān)研究

2.1 伊匹單抗(Ipilimumab)+納武單抗(Nivolumab) CheckMate-040研究的隊列4研究[16]結(jié)果表明，該聯(lián)合治療的ORR為31%，達到納武單抗單藥治療的2倍(14%)，其中有7例CR，mDOR為17.5個月，DCR為49%，24個月的OS率為40%。亞組分析發(fā)現(xiàn)，無論PD-L1表達水平如何，所有治療組患者均觀察到臨床獲益。A組(納武利尤單抗1 mg/kg，伊匹木單抗3 mg/kg，3周1次)、B組(納武利尤單抗3 mg/kg，伊匹木單抗1 mg/kg，3周1次)和C組(納武利尤單抗3 mg/kg，2周1次；伊匹木單抗1 mg/kg，6周1次)的mOS分別為22.8、12.5和12.7個月。37%的患者出現(xiàn)3～4級治療相關(guān)不良反應(yīng)，且可逆可控。

2.2 “D+T”組合[德瓦魯單抗(Durvalumab)+曲美木單抗(Tremelimumab)] 隨機、開放、多中心Ⅲ期臨床研究HIMALAYA[17]德瓦魯單抗聯(lián)合曲美木單抗一線治療晚期HCC的療效，截至2019年9月2日，各組患者(T300+D vs T75+D vs單藥D vs單藥T )的中位隨訪時間為11.7 vs 14.6 vs 8.9 vs 15.8個月，mOS分別為18.7 vs 11.3 vs 11.7 vs 17.1個月，mORR分別為22.7% vs 9.5% vs 9.6% vs 7.2%，3～4級不良反應(yīng)占比分別為35.1% vs 24.4% vs 17.8% vs 42.0%。而且在T300+D組中，發(fā)現(xiàn)該組合具有特殊的增殖T淋巴細胞圖譜，客觀緩解的患者表現(xiàn)出了高CTL計數(shù)。該試驗?zāi)壳罢诒容^T300+D和D與索拉非尼一線治療晚期HCC的療效差異(NCT03298451)。

3 化療相關(guān)聯(lián)合治療

化療藥物因其對免疫細胞的毒性作用常被認為是免疫抑制劑，然而有實驗[18]發(fā)現(xiàn)，化療會誘導(dǎo)免疫原性細胞死亡，釋放腫瘤相關(guān)抗原和危險相關(guān)分子模式，兩者能在TME中招募免疫細胞，同時化療藥物還能耗盡骨髓源性抑制性細胞和Treg[15]， 減輕腫瘤浸潤的T淋巴細胞的活性抑制，所以化療在與免疫抑制劑聯(lián)合使用時，不僅可以主動解除TME中的免疫抑制，同時也能為免疫抑制劑的作用募集更多的免疫細胞。

一項前瞻性、單臂、雙組、多中心的Ⅱ期臨床試驗[19]，卡瑞利珠單抗(3 mg/kg，每2周1次)聯(lián)合FOLFOX4方案或GEMOX方案治療晚期HCC和膽管細胞癌患者，主要終點ORR，次要終點包括DCR、PFS、OS等。結(jié)果顯示，在HCC隊列34例可評估的患者中， ORR為26.5%，DCR為79.4%，mPFS為5.5個月，mDOR未達到。最常見的不良反應(yīng)為中性粒細胞減少、白細胞減少、血小板減少和過敏，多為1～2級，耐受性良好且安全可控。評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4與索拉非尼或FOLFOX4在晚期HCC一線治療中作用的Ⅲ期臨床研究(NCT03605706)正在招募中。2020年ASCO大會上，一項侖伐替尼聯(lián)合肝動脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)一線治療晚期HCC的回顧性研究[20]共入組24例晚期HCC患者，ORR為66.7%，DCR達到79.2%，mPFS為8.1個月，6、9、12個月的OS率分別為91.7%、83.3%和75% ；另一項HAIC聯(lián)合阿帕替尼和特瑞普利單抗一線治療晚期HCC的回顧性研究[21]中，共納入6例初治的晚期HCC患者，最終患者的DCR達到了 100%，按照RECIST評估6例患者均達到PR 。

4 嵌合抗原受體T淋巴細胞免疫療法(chimeric antigen receptor T cell immunotherapy，CAR-T)相關(guān)聯(lián)合治療

CAR-T是一種改良T淋巴細胞的免疫療法，對于CAR-T，TME缺氧、高酸、低營養(yǎng)、易氧化應(yīng)激的條件并不利于生存和增殖，體外實驗表明，在改善腫瘤氧化應(yīng)激等條件的情況下，CAR-T的增殖能力得以提高，能減少TME中免疫抑制細胞導(dǎo)致的CAR-T的衰竭[22]，目前改善TME中CAR-T的衰竭最流行的策略之一就是使用免疫檢查點抑制劑，聯(lián)合靶向PD-L1、PD-1和CTLA-4的藥物也已被發(fā)現(xiàn)是有效的[23-24]。

Wu等[25]通過分析GPC3-CAR-T和索拉非尼在免疫活性小鼠HCC模型和免疫缺陷小鼠HCC模型中的聯(lián)合作用發(fā)現(xiàn)，索拉非尼可誘導(dǎo)TME中的巨噬細胞分泌IL-12，進而提高CAR-T活性，而且在對免疫缺陷小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，索拉非尼與CAR-T協(xié)同促進了肝癌細胞的凋亡，增強了CAR-T的抗腫瘤效果。索拉非尼與CAR-T的協(xié)同治療涉及多個機制，該實驗為多激酶抑制劑聯(lián)合CAR-T在實體腫瘤的臨床試驗提供了基礎(chǔ)。在與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療的相關(guān)研究中，Guo等[26]證實阻斷PD-1不僅增強CAR-T對HCC的抗腫瘤活性，而且可以改善CAR-T在腫瘤中的存活和浸潤，這也是目前CAR-T在血液系統(tǒng)惡性腫瘤有良好的治療效果而在實體腫瘤中尚未得出良好效果的重要原因之一。

雖然CAR-T技術(shù)有很多優(yōu)點，但其在實體腫瘤中的應(yīng)用還處于探索階段，實體中路靶點的特異性和多靶點問題仍是治療的瓶頸，漏靶現(xiàn)象、細胞因子大量釋放、溶解綜合征等一系列問題亟待解決[27]。

5 放療相關(guān)聯(lián)合治療

HCC的放射治療起始于全肝寬野低劑量放射治療，在20世紀90年代之前，經(jīng)常導(dǎo)致放射性肝病、肝衰竭，隨著三維適形放射治療、調(diào)強放射治療和SBRT的應(yīng)用，靶向病灶的準確性顯著提高[28]。Que等[29]對2009年1月—2016年6月54例伴有門靜脈癌栓的晚期HCC患者進行回顧性分析，結(jié)果顯示，SBRT聯(lián)合索拉非尼組和單獨SBRT的ORR分別為77.77%和75.00%(P=0.43)，mPFS為6個月vs 3個月 (P=0.24)，1年和2年無進展生存率分別為25.7%和15.2%vs 11.1%和8.3% (P=0.122 5)，mOS分別為12.5個月vs 7個月(P=0.28)，SBRT聯(lián)合索拉非尼組有更高的療效，但各項指標的趨勢并沒有達到統(tǒng)計學意義，而且試驗證明聯(lián)合索拉非尼組同樣增加3級以上的毒副反應(yīng)。

PD-1/PD-L1和CTLA-4是近年來免疫檢查點療法的重要靶點。有臨床前研究[30]證實，經(jīng)過放射治療后，CD8+T淋巴細胞產(chǎn)生的γ-干擾素所介導(dǎo)的腫瘤細胞的PD-L1上調(diào)，并誘導(dǎo)局部抗腫瘤反應(yīng)。單純放療不能產(chǎn)生長期的抗腫瘤免疫，但阻斷PD-1/PD-L1軸可以緩解放療對免疫的限制，而且放療聯(lián)合抗PD-1/PD-L1治療時，可以激活全身免疫以發(fā)揮遠端抗腫瘤能力，出現(xiàn)照射區(qū)腫瘤和野外腫瘤共同消退的罕見現(xiàn)象。CTLA-4和CD28是CD4+和CD8+T淋巴細胞表面共表達的同源受體，均可與APC表面CD80和CD86結(jié)合，但CTLA-4調(diào)節(jié)T淋巴細胞失活且對配體的親和力高于CD28[30]。放療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑具有同時清除原發(fā)病灶和遠處轉(zhuǎn)移的獨特療效，但相關(guān)研究大多處于臨床前階段，僅少量臨床研究回顧性分析放療聯(lián)合免疫治療在黑色素瘤、非小細胞肺癌等惡性腫瘤中的遠期療效，放療的最佳劑量、2種治療方法的最佳給藥點以及腫瘤預(yù)測的相關(guān)生物標志物等可變因素均需要大量臨床試驗的探索，與此同時，新的免疫靶點開發(fā)以及為放療匹配不同的免疫抑制因子以適用不同類型癌癥也是未來需要考慮的問題。

6 局部治療相關(guān)聯(lián)合治療

研究[31]表明，經(jīng)TACE或消融治療后的殘留肝癌組織中，不僅局部的外周免疫應(yīng)答會被誘導(dǎo)，導(dǎo)致抗腫瘤免疫反應(yīng)受到抑制，而且局部殘存組織中VEGF陽性細胞數(shù)也會明顯增加，VEGF-A水平明顯升高，促進局部新生血管形成，成為引起治療后局部復(fù)發(fā)的重要因素。局部治療后利用免疫抑制藥物抑制局部的免疫逃逸或靶向藥物抑制局部新生血管的形成，理論上在控制局部復(fù)發(fā)上具有協(xié)同作用。

隨機、雙盲Ⅱ期臨床試驗SPACE[32]以疾病進展時間(time to progression，TTP)為主要終點對307例中期多結(jié)節(jié)HCC患者進行分析，結(jié)果顯示，雖然索拉非尼聯(lián)合TACE是安全有效的，但與對照組相比較，臨床意義上并未延長TTP(mTTP：169 d vs 166 d，單側(cè)P=0.072)，在另外3項臨床試驗POST-TACE、trialTACE2、BREISK-TA中也得出了類似的結(jié)果。然而，Ⅱ期臨床試驗TACTICS顯示，索拉非尼+TACE組的mPFS明顯長于單純TACE組(25.2個月vs 13.5個月，P=0.006)，索拉非尼+TACE組的中位終止治療時間也明顯延長(26.7個月 vs 20.6個月，P=0.02)[33]。分析發(fā)現(xiàn)，SPACE等試驗不論治療過程中腫瘤的控制情況和肝功能損傷狀況，均在固定時間節(jié)點接受或終止TACE治療，導(dǎo)致肝功能一過性損傷，而肝功能Child-Pugh B級為終止TACE治療的進展標準使得一過性肝損傷的患者被過早的終止試驗，在后期的隨訪中以上導(dǎo)致試驗結(jié)果差異的原因也得到了進一步證實。

抗CTLA-4抗體曲美木單抗聯(lián)合消融術(shù)治療中晚期HCC的臨床試驗中，32例符合巴塞羅那分期C期的HCC患者的mOS為12.3個月，mTTP為7.4個月，6個月和12個月無進展生存率分別為57.1%和33.1%[34]。與曲美木單抗單藥治療HCC的 Ⅱ 期臨床試驗相比較，在單藥治療選擇了預(yù)后更好的患者的情況下(43%巴塞羅那分期B期)，聯(lián)合治療依舊達到了更長的mTTP (7.4個月vs 6.48個月)以及更長的mOS (10.1個月vs 8.2個月)[35]。

7 手術(shù)聯(lián)合治療

轉(zhuǎn)化治療是指不可手術(shù)但具有潛在手術(shù)可能的患者經(jīng)綜合手段，控制腫瘤進展甚至降低臨床分期，改善肝功能，從而轉(zhuǎn)化為可手術(shù)的治療模式[36]。2020年ASCO會議上報告了兩項關(guān)于轉(zhuǎn)化治療的臨床研究，分別為“侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗一線/二線治療不可切除/晚期HCC的真實世界研究”[37]和“TKIs聯(lián)合PD-1單抗轉(zhuǎn)化治療初始不可切除HCC的臨床研究”[38]。前者納入了77例晚期HCC患者，侖伐替尼聯(lián)合PD-1抗體用于一線和二線治療，分別取得了60.5%和43.8%的ORR(mRECIST標準)，其中6例患者因治療后腫瘤縮小而進行了手術(shù)；后者共納入60例患者，經(jīng)侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗治療后，11例患者轉(zhuǎn)化為可切除，其中9例完成手術(shù)，截止到最后一次隨訪，7例仍維持無瘤狀態(tài)。

2020年ASCO會議上報道的一項針對可切除的Ⅲa期HCC患者術(shù)后應(yīng)用阿帕替尼的Ⅱ期臨床研究[39]，研究納入30例伴門靜脈癌栓的HCC患者，根據(jù)日本肝癌研究組分類其中Vp1 1例，Vp2 11例，Vp3 12例，中位治療時間為4.8個月，中位隨訪時間為14.3個月。試驗結(jié)果顯示，中位無復(fù)發(fā)生存時間為7.6 個月，1年無復(fù)發(fā)生存率為36.1%，mOS未達到，1年OS率為93.3%。所有患者均發(fā)生了與治療相關(guān)的不良事件，3級或4級不良事件共14例，最常見的不良事件為血小板減少與中性粒細胞減少。該試驗證實阿帕替尼對伴門靜脈癌栓的HCC切除后的大多數(shù)患者均耐受,至于術(shù)后應(yīng)用阿帕替尼對腫瘤復(fù)發(fā)的療效還需要進行對照研究進一步證明。另一項評估單獨使用納武單抗或納武單抗聯(lián)合伊匹單抗在可切除的HCC患者圍手術(shù)期療效的Ⅱ期臨床試驗[40]顯示，21例按計劃進行手術(shù)的患者CR率達24%，3級與治療相關(guān)的不良事件6例，無4級及以上不良事件發(fā)生，達到了安全性的主要研究終點。

8 結(jié)語

聯(lián)合治療在中晚期HCC展現(xiàn)出良好的治療效果和可控的安全性，但聯(lián)合治療的發(fā)展使臨床醫(yī)師必須考慮一些問題：(1)聯(lián)合治療組合多樣，哪種組合的療效更好，或者不同分期的患者是否有對應(yīng)療效最好的組合；(2)全身治療的副作用較大，如白細胞或粒細胞減少、高血壓、腹瀉、皮疹等，聯(lián)合治療是否會使毒副反應(yīng)增加，如何減少毒副作用的發(fā)生，發(fā)生后如何給予恰當?shù)奶幚恚?3)免疫靶向聯(lián)合方案存在優(yōu)勢人群[41]，探索聯(lián)合治療的生物標志物，篩選出免疫聯(lián)合靶向治療的優(yōu)勢人群是亟待解決的問題；(4)HCC患者多伴HBV或HCV感染，使用免疫抑制劑會引起與病毒重新激活相關(guān)的肝功能暴發(fā)性損傷[38]，基于免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合治療是否會增加病毒重新激活的概率，以及激活時相應(yīng)的治療措施依舊有待探索；(5)早診早治和預(yù)防轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)在HCC的治療中十分關(guān)鍵，多學科診療將是必經(jīng)之路[42]，今后的診治過程中，針對聯(lián)合治療生物標志物的精準治療，多學科綜合診治貫穿始終將是中晚期HCC治療最新、最高的要求。

利益沖突聲明：所有作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：歐陽敬中、周艷召、朱瑞利負責文獻整理，撰寫論文；王征征、陳勛參與文獻查詢，修改論文；周進學、李慶軍負責擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。