繼發于胰腺癌的胰腺外分泌功能不全的研究進展

史晨光， 劉曉歡， 謝亞興， 馬艷波

1 山西醫科大學 第一臨床醫學院， 太原 030001； 2 山西醫科大學第一醫院 普通外科， 太原 030001

胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系統腫瘤，5年生存率僅為9%[1]。預計到2030年胰腺癌可能會超越乳腺癌成為引起癌癥相關性死亡的第2位[2]。由于胰腺癌起病隱匿，早期診斷困難，80%以上的患者確診時已經發展至胰腺癌晚期或出現遠處轉移[3]。此時胰腺癌患者常伴有明顯的體質量下降和營養不良。胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)是導致胰腺癌患者營養不良的主要原因之一。PEI和繼發營養不良不僅縮短了胰腺癌患者的生存期，而且嚴重影響了患者對手術或新輔助化療的耐受能力[4]。胰酶替代治療(pancreatic enzyme replacement therapy，PERT)是PEI的重要治療措施，對于胰腺癌患者具有重要意義。本文對胰腺癌患者PEI的發病機制、典型癥狀、診斷方法、不同胰腺癌階段的PERT等方面的最新研究進展進行歸納總結，旨在為繼發于胰腺癌的PEI早期診斷和治療提供參考。

1 PEI的發病機制

導致胰腺癌患者PEI的原因包括腫瘤相關因素和非腫瘤因素，其中腫瘤相關因素主要包括：(1)生長于胰頭部的腫瘤壓迫胰管會導致進食時胰酶分泌減少[5]；(2)胰腺癌常伴有慢性胰腺炎，長期炎癥反應引起胰腺組織纖維化[6]。非腫瘤因素又被稱為胰腺術后外分泌功能不全：(1)與手術切除范圍密切相關，胰腺術后外分泌功能與胰腺殘端容積和殘余腺泡面積有關，若胰腺術后殘余腺泡面積<60%或胰腺殘端容積<24.1 ml則容易發生PEI[7-8]。(2)與術式密切相關[9]，胰十二指腸切除術包括切除部分胃和十二指腸，一方面會引起碳酸氫鹽分泌減少，對進入腸腔的胃酸中和能力減弱，消化道的pH值下降會造成胰酶活性降低甚至失活[10]；另一方面會引起縮膽囊素分泌減少，胰液外分泌最關鍵的腸期就是由縮膽囊素和促胰液素共同介導，此階段胰液分泌占總量的65%～70%[11]。(3)與胰腺-消化道吻合口狹窄有關，無論是胰胃吻合還是胰腸吻合，吻合口狹窄和阻塞是胰腺術后常見的并發癥，會引起或加重PEI。另外，胰胃吻合會導致部分胰酶在胃酸作用下變性失活，與胰腸吻合相比，胰胃吻合術后PEI的發生率顯著升高[12]。

2 脂肪瀉

PEI的伴隨癥狀包括腹痛、腹脹、脂肪瀉、體質量下降、營養不良等，其中脂肪瀉是PEI最典型的癥狀，因糞便中脂肪含量高, 特征性的出現糞便呈泡沫狀、惡臭味, 且漂浮于水面[13]。目前認為脂肪瀉檢測是診斷PEI的金標準[14]。脂肪瀉檢測方法：連續3 d每日進食含脂肪60～100 g的標準餐，連續測定糞便脂肪含量，取其每日平均值，若每日平均值>7 g則認為存在脂質吸收不良。雖然脂肪瀉檢測是評估PEI的金標準，但在臨床實踐中不常用，因為胰腺代償機制使脂肪瀉僅在胰酶下降到正常水平的10%以下才會出現，而此時患者的病情往往已經進展至晚期[13]。另外國內專家共識表明，胰腺癌術后患者因限制脂肪攝入而難以出現脂肪瀉，以出現脂肪瀉作為診斷PEI的金標準，會導致胰腺癌術后PEI發生率被低估[10]。

3 PEI的診斷方法

診斷PEI除了通過脂肪瀉檢測，還有直接檢測胰腺功能的直接檢測法和根據外分泌功能不全的后果來評估胰腺功能的間接檢測法。

3.1 直接檢測法 內鏡下胰腺功能檢查的原理是使用胰泌素刺激胰液分泌到十二指腸腔中，從而檢測十二指腸液中胰酶和碳酸氫鹽的含量。雖然直接測量法具有良好的靈敏度和特異度，但是直接測量法缺乏統一的診斷標準，使用不同的胰泌素(促胰液素或縮膽囊素)、不同的胰液收集工具(雙腔十二指腸管或內鏡抽吸術)以及不同的采樣時間點都會影響檢測結果[15-17]。此外該項檢測方法屬侵入性檢查，具有高耗時、高費用的特點。更有學者認為，碳酸氫鹽及胰酶的分泌量才是反映PEI最可靠的指標，此方法不能對PEI持續監測，其可靠性待進一步證實[18]。

3.2 間接檢測法 間接檢測法中最常用的是糞便彈性蛋白酶1(faecal elastase 1，FE-1)檢測法。FE-1是一種胰腺腺泡細胞產生的蛋白水解酶，它在腸道中降解率低，可在糞便樣本中定量檢出，而且它在糞便中穩定性高，在4 ℃條件下糞便樣本可保存30 d[19]。通過酶聯免疫吸附試驗來測量FE-1水平，若糞便中FE-1的濃度小于200 μg/g則提示PEI[20]。另一種間接檢測法是13C標記的甘油三酯呼氣試驗，其原理為口服含有13C標記的甘油三酯試驗餐，由于甘油三酯的水解與胰脂肪酶活性成比例，從呼吸樣本中13CO2的含量就可以反映試驗餐吸收和代謝的情況[21]。該試驗的局限性在于對PEI診斷的非特異性，但其優點是能夠連續監測PEI的變化，評估PERT的治療效果。

4 可切除胰腺癌的PEI及PERT

PEI常繼發于胰腺大量切除的胰腺癌患者。胰腺癌最常見的術式包括胰十二指腸切術、胰體尾切除術。胰腺癌患者行胰十二指腸切除術后PEI發生率為64%～100%，胰體尾切除術與胰十二指腸切術相比，能保留更多的正常胰腺組織且不涉及消化道重建，術后PEI的發生率明顯降低，發生率為0～42%[10]。另外，雖然全胰腺切除術臨床上比較少見，但是全胰腺切除術后PEI的發生率卻為100%。由于不能確定胰腺術后殘余的胰腺組織是否還具有外分泌的功能，PEI常常難以明確診斷，因此依賴試驗來診斷PEI。目前我國開展PEI相關檢測的單位較少，一般只能通過患者的基礎疾病、脂肪瀉、體質量下降等癥狀進行綜合評估判斷。對于懷疑 PEI 的患者可采用試驗性PERT 4～6周，如果臨床癥狀和營養指標改善，可擬診斷為PEI[13,22]。

PERT是PEI的首選治療方案。研究已證實胰腺切除術后的患者接受PERT后能顯著改善脂質和蛋白質的消化，從而改善了患者的臨床癥狀與生活質量[23]。目前，PERT藥物主要包括腸溶包衣微粒胰酶和無包衣外源性胰酶,均是以脂肪酶為主的混合型胰酶制劑。我國胰腺癌術后PEI診治專家共識建議首選腸溶包衣微粒胰酶膠囊。正餐可給予72 000～75 000 Ph.U.胰酶制劑，少量進食時可服用36 000～50 000 Ph.U.胰酶制劑[10,24]。

雖然研究認為胰腺癌術后或輔助化療的患者接受PERT后生存率明顯升高，但大多數患者未接受PERT[25-26]。另外，北歐調查研究表明：胰腺癌術后PEI的嚴重程度常常被錯誤估計，患者因不能接受合適劑量的PERT而出現體質量減輕和營養不良，引起術后恢復緩慢或不能耐受化療等情況[27-28]。雖然高劑量的PERT 可耐受程度高，但強制性高劑量PERT也缺乏臨床依據[29]。

5 交界可切除胰腺癌的PEI及PERT

文獻資料中關于交界可切除胰腺癌患者發生PEI的數據相對缺乏。雖然交界可切除胰腺癌患者PEI的發生率并不像晚期胰腺癌那么高，但是臨界可切除性胰腺癌患者往往需要進行新輔助化療。新輔助化療既能增加交界可切除胰腺癌切除的可能性，又能降低胰瘺和吻合口漏等并發癥發生的風險[30-31]。然而，交界可切除胰腺癌行新輔助化療可損害功能儲備并導致營養狀況改變，也更加容易出現PEI，這會嚴重影響胰腺癌患者對手術的耐受能力和預后[4]。PERT是改善交界可切除性胰腺癌患者營養狀況簡單而有效的策略，甚至還會影響腫瘤患者的生存結局。研究[32]結果顯示臨界可切除性胰腺癌患者在接受吉西他濱化療輔以PERT后，能獲得更長的生存期和更好的生活質量，但是對生存率無直接影響。也有研究[25]認為輔助化療的胰腺癌患者接受PERT后生存率明顯升高，不過目前仍然缺乏可靠證據來支持，尚需更大樣本的臨床研究。

6 不可切除胰腺癌的PEI及PERT

不可切除胰腺癌往往都是晚期或轉移性胰腺癌，5年總生存率僅為3%[33]。80%以上的胰腺癌患者確診時已經發展至胰腺癌晚期或出現遠處轉移[3]，此時胰腺癌患者常伴有明顯的體質量下降和營養不良。導致胰腺癌患者營養不良的原因[5]包括：(1)Warburg效應激活磷酸戊糖途徑消耗大量的葡萄糖；(2)腫瘤特異性因子如胰島淀粉樣多肽導致食欲減退；(3)PEI引起脂質和蛋白質的吸收障礙。對于晚期胰腺癌患者行PERT的目的是提高患者的生活質量并盡可能提高生存期。PERT能顯著改善晚期胰腺癌患者的臨床癥狀和生活質量，建議晚期胰腺癌患者行經驗性PERT[34]。另外一項關于不可切除胰腺癌的研究[35]結果顯示，不可切除胰腺癌患者接受PERT后存活時間更長，尤其是那些體質量明顯減輕的患者。盡管大多數的證據來源于回顧性研究或小樣本研究，但這也證實了PERT對晚期胰腺癌患者有益。但是也有研究[36]認為接受PERT與僅接受安慰劑的胰腺癌患者在體質量減輕、生存質量、總生存時間方面無統計學差異。

7 小結

本文歸納總結了PEI的發病機制、典型癥狀、診斷方法的最新研究進展，從可切除、交界可切除、不可切除胰腺癌患者的角度分析PEI以及PERT的應用。目前仍然缺乏一種簡單高效的PEI診斷方法，臨床上對胰腺癌患者PEI的診斷尚未形成統一意見，尋找適用于不同類型PEI的診斷方法是未來研究的重點。雖然PERT能顯著改善不同疾病階段胰腺癌患者的生存質量，但發現大多數胰腺癌患者未能接受合適劑量的PERT，根據胰腺癌患者PEI嚴重程度分級給予不同劑量的PERT需要大量的臨床實踐研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：史晨光負責相關文獻資料的收集、分析及論文初稿的寫作;劉曉歡、謝亞興參與文獻資料的分析和整理；馬艷波負責構思并擬定寫作思路，指導論文的寫作并最終定稿。