子宮內膜息肉與不孕不育和輔助生育

劉金勇，劉嘉茵

1 子宮內膜息肉在不孕癥人群的發病率

子宮內膜息肉(endometrial polyps，EP)是育齡婦女一種常見婦科疾病，病因不明，多數患者缺乏典型臨床癥狀，但可以引起異常子宮出血與不孕。EP可長期無癥狀存在，故其發病率難以確切統計。在不孕癥人群中，EP發生率呈增加趨勢，這與陰道超聲和宮腔鏡在不孕癥診斷的廣泛應用有關。現有文獻數據提示，EP在不孕癥女性人群中的發病率約15%～32%[1]。

EP的誘發因素包括：盆腔粘連、輸卵管積水等慢性炎癥持續刺激子宮內膜組織異常增生；子宮內膜異位癥的局部內分泌環境紊亂，子宮內膜異位癥I、II、III、IV期患者EP的發病率分別為42.4%、40.69%、55.89%、51.52%[2]；EP作為一種激素依賴性疾病，促排卵周期數和促性腺激素劑量的增加導致子宮內膜暴露在高雌激素環境中，從而增加EP發生的概率。以上的病理機制都與不孕癥的發生密切相關。

2 子宮內膜息肉引起不孕的機制

EP影響生殖功能的機制目前尚不清楚。首先，EP可能導致宮腔形態和容積發生改變，多發或較大或輸卵管近端開口部位的息肉，可能阻礙精子或者受精卵的移動；其次，EP可能導致宮腔微環境的改變，影響子宮內膜容受性，可及的證據包括：EP表面腺體與正常子宮內膜生長周期不同步、EP對孕激素不敏感、EP中引起炎性反應的活性肥大細胞增加、免疫抑制性胎盤蛋白含量升高、子宮內膜容受性正常建立的關鍵基因HOXA10，HOXA11的mRNA表達降低等[3]。

3 子宮內膜息肉術后對自然妊娠結局的影響

EP去除后能否改善患者自然妊娠能力？可能與息肉是否為不孕的唯一因素、大小、位置、數目有關。2015年Bosteels J等[4]在Cochran Library發表系統性綜述認為宮腔鏡手術切除EP后，可以改善不孕癥患者的自然妊娠率，但建議需要更多的髙質量RCT研究支持。2018年Cochran Library發表的系統綜述認為EP切除術后提高自然受孕能力和降低流產率的證據不足[5]。而2019年的一篇文獻提示體積大的息肉容易改變子宮腔的空間和形態，術后自然妊娠能力提高得更加明顯，EP直徑<2 cm，手術前后自然受孕妊娠率差異無統計學意義，而直徑≥2 cm的患者，手術后妊娠率明顯提高。EP占據輸卵管開口位置，可能造成輸卵管近端阻塞，阻擋精子進入輸卵管或受精卵移動，術后成功妊娠率提高更顯著。子宮后壁的息肉術后，妊娠率似乎相對于其他部位息肉，更容易得到改善。多發性EP對正常子宮內膜破壞更加嚴重，手術范圍廣泛，可能加重內膜損傷風險從而導致術后自然妊娠能力沒有改善甚至下降[6]。

EP可能從宮腔形態及微環境改變影響自然妊娠成功率，但從不孕癥的病因學分析，EP常常是盆腔和子宮病理環境的結果，而不是原因。息肉本身是否直接導致了不孕還很難界定，但是導致息肉的病因卻直接和不孕有關。因此對不孕癥患者，追查息肉的原因，比簡單地去除息肉更為重要。對于多發性EP，手術本身存在進一步加重子宮內膜損傷的風險，需要更加嚴格手術指征。

EP通常不是單獨存在的，而是與許多疾病并發或繼發，如子宮內膜異位癥、盆腔炎性疾病后遺癥、輸卵管積水等，通常需要宮腹腔鏡聯合手術和繼后的助孕計劃系統安排。功能性EP會隨體內性激素變化發生周期性改變，部分在月經期自行脫落。研究結果顯示約25%～27%病例中<10 mm EP可自行消失[7]。因此對于年輕、卵巢功能較好、尚未達到不孕癥診斷標準的女性可以選擇期待治療。

4 子宮內膜息肉術后輔助生殖技術結局的改善

多篇回顧性文獻及系統綜述總結提示宮腔內人工授精(intra-uterine insemination,IUI)前去除EP可以改善臨床妊娠率，特別是對不明原因不孕、男性因素等人群[3,5,7]，此類患者通常是受孕能力低下而非絕對不孕患者，通過去除EP改善宮腔形態及微環境，從而提高女性受孕能力是可能的機制之一。

在體外受精/卵胞漿內單精子注射(in vitro fertilization,IVF/intra-cytoplasmic sperm injection,ICSI)過程中，EP通常偶然被發現，選擇取消周期，還是繼續完成胚胎移植，還是全部胚胎冷凍待手術去除EP后再行凍胚移植？目前尚無共識性意見，需要根據胚胎數量和評分、病史、復蘇周期移植成功率、性價比等多方面考慮。

近五年包括Cochrane Database發表的關于EP與輔助生殖技術的系統性綜述中，均認為對宮腔鏡手術切除EP是否改善不孕癥患者IVF/ICSI結局，包括臨床妊娠率、活產率、流產率和胚胎種植率等指標，仍缺乏髙質量隨機臨床對照研究(RCT)提供證據[4-5,7-8]。Zhang HX等[3]2019年做了一項納入包括8個研究2 267例患者的系統性回顧分析提示，直徑<2 cm EP并不影響IVF/ICSI患者的臨床妊娠率、活產率、流產率和胚胎種植率。提示發育潛能較好的胚胎可能具有耐受內膜息肉微環境而著床的能力。

目前關于EP與IVF/ICSI妊娠結局的關系尚不清楚，存在不確定性，對息肉的處理更需要個體化方案考慮。

5 輔助生殖技術中子宮內膜息肉手術的時機

對于不明原因不孕女性準備進行人工助孕時，在經陰道超聲、宮腔聲學造影(sonohysterography,SHG),子宮輸卵管造影(hysterosalpingography，HSG)檢查提示部分或全部的宮腔占位并疑似EP時，應在助孕前考慮宮腔鏡檢查并去除息肉。如果患者暫時沒有懷孕計劃，或因故不能近期行人工助孕，也沒有明顯的臨床表現，可以暫時不行息肉手術，盡量避免不必要的宮腔操作對內膜的干擾。

輔助生殖技術是一項復雜和昂貴的人工助孕，應盡量去除影響妊娠結局的干擾因素，應仔細安排EP的手術時機。根據患者年齡、病史、息肉大小、內膜狀況綜合考慮利弊，明確宮腔鏡檢查的指征。

Yang JH等[9]總結研究發現無論是多發還是單發、直徑0.6～2.4 cm的EP，手術去除后凍胚移植周期的胚胎種植率、活產率、流產率、異位妊娠率，與沒有EP者鮮胚周期移植的對照組相比無明顯差異。高劑量促性腺激素的促排卵周期，正常子宮內膜受高雌激素刺激，有時B超提示子宮內膜增厚回聲不均勻征象，需要和EP加以鑒別。通常把宮腔鏡的息肉手術精心安排在胚胎移植前3個周期，特別是對不明原因反復種植失敗的患者，同時達到內膜搔刮、增加胚胎著床率的目的。

EP的術后復發率約2.5%～43.6%，目前還沒有有效辦法預防EP的復發，不推薦反復宮腔鏡手術。對于IVF/ICSI中有EP復發風險的患者，必要時選擇促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)降調人工周期凍胚移植，可能降低息肉的復發率[10]。

綜上所述，EP對不孕癥及輔助生育的影響機制尚不清楚，宮腔鏡是診斷和治療的有效手段，但考慮其為侵入性檢查及可能的并發癥，需要嚴格手術指征。不孕癥合并EP的患者，首先需要明確息肉的誘發因素，這可能才是引起不孕癥的真正原因。仔細設計患者完整的診療方案，在合適的時機行宮腔鏡手術切除EP，以提高自然受孕或IUI的成功率。在IVF/ICSI助孕階段，EP的處理需要考慮息肉大小、患者年齡、不孕病史、胚胎數量及質量、復蘇周期胚胎移植成功率等多因素做出個體化治療方案。