子宮內膜息肉的藥物治療新進展

周懷君

子宮內膜息肉(endometrial polyps，EP)是一種良性病變，患病率7.8%～34.9%，宮腔鏡下子宮內膜息肉切除術(transcervical resection of polyp,TCRP)一直被認為是治療EP的“金標準” 。EP無癥狀患者居多，惡變的風險僅約0.8%，且約有25%的EP患者能自發消退，所以對于某些絕經前患者，常規TCRP可能不是最佳選擇。在某種程度上，TCRP甚至可能被認為是該人群的過度治療，并且被認為是醫療費用高昂的治療方法，還伴隨著與之相關的風險。

EP的藥物治療僅是輔助作用，具有非徹底性，效果至今未被完全肯定。采用藥物治療的目的，主要是控制或減少出血，調整月經周期，延緩或防止復發或惡變；對需解決生育問題者促進妊娠，或促使輔助生殖技術過程中早期使用人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotophin，hCG)、孕酮等；TCRP后對使用避孕藥、促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa)或放置左炔諾孕酮宮內節育系統(Levonorgestrel Intrauterine System,LNG-IUS，商品名“曼月樂”)等以防止復發或惡變。藥物在EP的長期和不同階段的管理中仍為臨床醫生所常用。近年臨床研究表明，藥物治療可能是EP治療的另一種選擇，特別是對于那些對手術干預風險存有疑慮又不希望被歸類為“觀望”患者的絕經前患者[1-2]。本文就藥物治療在EP中的臨床研究狀況進行探討。

1 孕激素藥物在子宮內膜息肉治療中的應用

研究發現孕激素對治療和預防雌激素依賴性疾病如子宮內膜增殖和息肉發生有一定作用；TCRP治療后使用孕激素可防止EP復發；可治療EP引起的月經過多，改善貧血；也可用于TCRP后行輔助生殖技術時的黃體期支持。孕激素可通過觸發細胞凋亡降低腺細胞的增生能力，分子和臨床數據表明孕激素的抗雌激素作用可以加快這種EP的消退速度。孕激素為治療EP提供了一種較為有希望的選擇。

地屈孕酮是一種選擇性的孕激素受體激動劑，具有出色的口服生物利用度和有效的孕激素活性，而沒有雄激素、糖皮質激素或雌激素活性，是孕激素治療較好的選擇。Chen等[3]在一項單臂研究中，在3個月內每個月經周期的第15～24天，讓參加研究的患者每天兩次服用地屈孕酮片?；诎Y狀和超聲檢查結果的改善，有效率為51.67%，獲得了相對令人滿意的結果，并發現年齡、息肉大小和息肉內的血流是地屈孕酮療效的獨立預測因素，但仍需大樣本、多中心、長期隨訪的隨機對照試驗來進一步評估其療效。Venturella等[4]回顧性分析了61例EP患者皮下孕激素給藥后息肉消退情況。在黃體期給予25 mg孕激素皮下注射治療7天，共3周期，3個月經周期后通過陰道超聲進行重新評估，皮下孕激素治療組EP的消退率(47.5%)較對照組(12.5%)明顯升高，較小的息肉比較大息肉更容易消退。故作者推論，周期性皮下孕激素治療可以有效促進較小EP的消退，從而避免手術治療。對于絕經前小的EP患者，孕激素可能是一種有效的治療選擇。

2 曼月樂在預防子宮內膜息肉的形成及復發方面的研究

近年研究發現LNG-IUS在EP預防、術后息肉復發、息肉增生和惡變及控制息肉引起的月經過多癥狀都有一定的作用。曼月樂，根據左炔諾孕酮的含量分為大劑量LNG-IUS 52 mg和低劑量LNG-IUS 13.5 mg。與大劑量LNG-IUS相比，低劑量LNG-IUS插入管較細和T形框架較小，對年輕的未產婦和宮頸管狹窄的老年婦女更有益，同時將全身性不良作用降至最低。

宮腔鏡TCRP后的復發率為13.3%，Wang Y等[2]通過一項回顧性隊列研究評價了LIN-IUS預防絕經前女性EP患者經宮腔鏡手術后的息肉復發情況。該研究納入451例宮腔鏡檢查確診的患者，144例術后放置了LNG-IUS，每6個月進行一次陰道超聲檢查，以觀察息肉的復發情況。在長達3年的隨訪期間，放置LNG-IUS組中有5例復發(3.47%)，而對照組307例患者中有49例復發(15.96%)。因此，LNG-IUS可減少絕經前患者術后EP的復發。故建議在無生育要求、EP易復發的女性中術后使用LNG-IUS。

他莫昔芬是一種結合雌激素受體并具有非甾體類抗雌激素作用的選擇性藥物，自從上世紀七十年代就一直用于乳腺癌的輔助治療，但對子宮內膜具有增生作用，可導致EP、子宮內膜增生癥和子宮內膜癌的發病率增加。Gardner等[5]研究發現，對于服用他莫昔芬藥物的乳腺癌患者宮內放置曼月樂可預防EP的形成。

增生性EP具有惡性潛能，根據WHO94分類和活檢的D評分分為中低危增生性息肉(單純性增生(SH)或復雜性增生(CH)且D得分≥0)和高危增生性息肉(CH或非典型增生(AH)且D值<0)。宮腔鏡切除增生性EP的復發率為43.6%。一項研究發現，宮腔鏡檢查已正常的增生性EP患者，子宮切除后發現90%的患者內膜殘留增生，因此認為宮腔鏡TCRP不能完全根除癌前病變或惡性子宮內膜，而宮內孕激素治療在整個子宮內膜粘膜中誘導抗增殖作用的能力被認為優于單獨使用宮腔鏡切除此類病變。Arnes等[6]報道對于診斷為中低危增生性EP的患者，放置大劑量的ING-IUS 6個月均可以治愈，而口服孕激素僅有25%的患者獲得了應答。Sletten等[7]通過一項前瞻性、多中心研究發現，33例診斷為中低危增生性EP患者放置低劑量LNG-IUS 13.5 mg 6個月，發現所有患者均獲得治療反應。4例診斷為高危增生性EP患者放置低劑量LNG-IUS 13.5 mg 4～10周，發現僅有四分之一患者有反應。整個治療期間患者的耐受性普遍良好，均未發現持續的全身性不良作用，因此認為低劑量LNG-IUS最適合長期使用，并且提出低劑量LNG-IUS對于中低危增生性EP是一種有前途的治療方法。

30%育齡婦女健康受月經過多影響，據報道，月經過多的婦女EP患病率為13%～50%。盡管宮腔鏡TCRP廣泛用于月經過多EP患者的治療，但術后復發率高，尤其在多發性EP中復發率尤為明顯。同時，也有隨機對照研究表明，TCRP組和對照組之間，按出血評估圖表(PBAC)評分的定期失血量沒有明顯差異，且TCRP后持續或復發的月經過多發生率似乎很高。LNG-IUS治療月經過多在各種研究中已報道了較高的滿意率，且從成本和復雜性的角度來看，LNG-IUS在治療月經過多方面優于宮腔鏡TCRP。LNG-IUS比宮腔鏡TCRP便宜，可由普通醫生放置，放置不會干擾正常的生活。如果LNG-IUS能夠有效治療EP引起的月經過多，那么每年治療月經過多的費用將大大降低?？紤]到絕大部分息肉不是惡性腫瘤，絕經前EP的藥物保守治療是合理的。EP的惡性風險非常低(0.8%)，而在絕經后婦女EP>1.5 cm時發生惡性腫瘤的風險增加。因此認為LNG-IUS僅應在EP較小的絕經前女性中進行治療，LNG-IUS可能是治療EP婦女月經過多的更好選擇。與宮腔鏡TCRP相比，LNG-IUS可能對月經過多具有直接的治療作用，與對息肉的作用無關[8]。

3 止血藥物在控制子宮內膜息肉引起月經過多中的應用

止血藥物主要用于異常子宮出血、息肉伴有月經過多、月經期長、術前出血量多、術后出血控制和止血等。常用藥物有：維生素K(K1，K3，K4)、6-氨基己酸、 氨甲苯酸(止血芳酸)、氨甲環酸(止血環酸)、酚磺乙胺(止血敏)、安絡血等藥物。

4 口服避孕藥物在治療子宮內膜息肉中的應用

常用口服避孕藥有優思明、媽富隆、達英-35、美欣樂、敏定偶等，現雌激素劑量越來越小，降低了靜脈栓塞發生率；孕激素越來越接近天然孕酮以減少不良作用發生。常用于EP摘除后需暫時避孕或不需生育者，起到延遲或預防息肉復發作用。口服避孕藥既可調整月經周期、減少月經量多，同時又可避孕或預防息肉復發等。蔣曉君等[9]研究發現EP合并子宮內膜單純性增生或復雜性增生患者宮腔鏡下TCRP后給予媽富隆治療可降低息肉的復發率。

5 促性腺激素釋放激素激動劑在治療子宮內膜息肉中的應用

常用GnRHa有戈舍瑞林(諾雷德)、亮丙瑞林(抑那通)、曲普瑞林(達菲林)等藥物。主要用于圍絕經期或絕經期婦女EP摘除后，抑制子宮內膜增生，形成閉經等以防止復發。用藥后有低雌激素癥狀不良反應。據報道GnRHa可短暫緩解EP的癥狀，但癥狀復發在停藥后很常見，盡管GnRHa可以在宮腔鏡TCRP之前用于輔助治療，但必須考慮到這種藥物的成本和不良作用，以及不使用這些藥物而進行簡單替代性治療的相對益處[10]。

6 促排卵藥物在子宮內膜息肉不孕癥患者中的應用

尿促性素(human menopausal gonadotropin，HMG)是絕經期婦女尿中提取的卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)和促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)混合劑。被用于EP摘除后行輔助生殖技術中促使卵泡發育直至成熟，現有多種促排卵藥，如尿FSH制劑、FSH-HP、r-FSH或普利康(puregon)即重組促卵泡素β注射液，均可誘發卵泡成熟和促排卵。由于使用促排卵藥后加用hCG或LH促排卵可導致卵巢過度刺激綜合征發生，應引起重視，做好防治工作及相應準備。

7 黃體生成素類制劑在子宮內膜息肉患者誘發排卵

在行輔助生育技術促排卵過程中，一旦卵泡成熟，LH通過扳機作用(trigger action)促使卵子排出，并使卵泡中顆粒細胞變成黃體細胞，使產生和分泌孕激素和雌激素，使子宮內膜呈分泌期變化，為孕卵著床作準備。常用制劑如下：hCG、重組人促黃體激素(r-hLH)和重組人絨毛膜促性腺激素(r-hCG)等。

8 中藥治療

中藥或中成藥口服，主要作用是活血化瘀、軟堅散結、祛瘀止痛。有研究報道中藥與GnRHa或復方避孕藥聯合可用于EP術前術后管理及預防復發等。王桂梅等[11]研究發現EP宮腔鏡切除術后給予中藥香棱丸加減聯合媽富隆對預防息肉復發有一定的作用。中藥治療EP的病例較少，而中成藥也應辨證論治使用，切勿濫用。

綜上，由于EP發病率高，在宮腔鏡下TCRP后病變復發率較高，惡變率很低，藥物治療在高危人群中預防息肉形成、術后復發及惡變、控制癥狀和促進妊娠將起到越來越重要的作用。如何選擇一種有效、不良作用小的藥物是臨床研究的重點和焦點之一，需要我們不斷去研究和證實。