子宮內膜息肉發病機制、高危因素等基礎研究進展

李娟清，黃秀峰

子宮內膜息肉是婦科常見病之一，由子宮內膜腺體和含有厚壁血管的纖維化子宮內膜間質構成，病因和發病機制至今仍不明確。目前對子宮內膜息肉的研究大多局限在治療，對其高危因素、發病機制等基礎研究尚需進一步探討。近年研究表明，子宮內膜息肉的發生可能涉及雌激素受體(estrogen receptor ，ER)和孕激素受體(progesterone receptor ，PR)表達失衡、長期持續高水平雌激素刺激、細胞凋亡與增殖異常、基因突變、局部內膜組織受炎癥刺激、子宮內膜細胞氧化應激作用等多方面因素。本文以近年子宮內膜息肉發病高危因素和基礎研究為切入點，探討子宮內膜息肉可能的發病機制，以期為子宮內膜息肉臨床和基礎研究提供借鑒。

1 子宮內膜息肉中雌激素受體、孕激素受體的表達

目前許多研究顯示子宮內膜息肉的發生、發展與局部子宮內膜ER、PR失衡密切相關。由于子宮內膜息肉組織中的雌孕激素受體與周圍正常內膜分布不同，息肉組織中孕激素受體水平偏低，使孕激素不能拮抗雌激素增殖作用，不能將子宮內膜增殖期狀態轉化為分泌期，而局部內膜組織長期受雌激素的刺激增生過度，進而形成子宮內膜息肉。Mittal等[1]研究發現ER、PR在子宮內膜息肉腺上皮與正常周期腺上皮中的表達無顯著差異，但子宮內膜息肉間質細胞中ER、PR表達水平較正常周期內膜低，且PR密度降低更顯著，從而推測內膜間質細胞中ER、PR的表達水平降低使子宮內膜細胞對激素周期變化的敏感性下降，子宮內膜不能隨周期改變、脫落，從而發生子宮內膜息肉，并非細胞增殖活性增強所致。

也有學者報道，子宮內膜息肉的產生與ER、PR在息肉組織及息肉旁內膜中的表達不一致有關[2]。無論增生期還是分泌期，子宮內膜息肉腺體中ER的陽性表達程度均高于息肉旁內膜，而分泌期息肉腺體中PR的陽性表達程度低于息肉旁內膜，由此推測，絕經前子宮內膜息肉腺體中ER處于高表達狀態，而分泌期息肉腺體中PR的表達處于低水平、相對缺乏的狀態，使孕酮抑制組織增殖作用明顯減弱，局部組織相對接受了高水平雌激素的持續刺激而呈顯著增殖狀態，導致組織的異常增生而形成息肉。

2 子宮內膜息肉與細胞增殖凋亡失衡

凋亡缺陷假說在多個研究中被明確認為參與了子宮內膜息肉的發生。Bcl-2屬于原癌基因，具有抑制細胞凋亡的作用。有學者研究發現子宮內膜息肉組Bcl-2陽性率明顯高于正常子宮內膜及子宮內膜息肉旁組，認為子宮內膜局部Bcl-2高表達導致子宮內膜凋亡抑制程序激活[3]。研究還發現，DNA斷裂因子(DEF40&45)和Bcl-2在子宮內膜息肉腺體和間質中的表達顯著高于正常分泌期、增生期子宮內膜以及絕經后子宮內膜的表達，局部子宮內膜凋亡受抑制，從而引起子宮內膜息肉。P63是抑癌基因P53的同源基因，可以通過抑制細胞凋亡，在腫瘤細胞發生和增殖中發揮重要作用。P63在子宮內膜息肉組織中表達高于正常子宮內膜組織，推測P63異常高表達，可能通過破壞細胞正常增殖、凋亡平衡誘發子宮內膜息肉形成。Survivin是較強的腫瘤凋亡抑制因子之一，Gokmen等[4]研究發現Survivin蛋白在單純子宮內膜息肉中表達最高，在他莫西芬相關性息肉表達較低，提示他莫西芬可能對凋亡有直接或間接的作用。增生期子宮內膜息肉腺體中Ki-67的陽性表達程度明顯高于息肉旁內膜腺體。由于Ki-67可客觀反映細胞增殖狀況，其表達增強是細胞增殖活性增加的可靠標記，提示子宮內膜息肉是一種細胞增殖性疾病，表明子宮內膜息肉的發生與細胞過度增殖有關。

3 子宮內膜息肉與酶的異常表達

目前子宮內膜息肉中異常分布的酶研究較多的有芳香化酶P450(P450arom)、環氧合酶2(COX-2)、基質金屬蛋白酶2(MMP-2)、MMP-9等。芳香酶在組織局部將雄激素前體轉化為雌激素的調節上起關鍵作用，主要通過兩個途徑來進行：首先，芳香酶促進C19甾體(睪酮和雄烯二酮)轉化為雌激素，引起局部雌激素濃度升高；其次，芳香酶促進局部內膜中COX-2的生成，COX-2可促進局部病變內膜中前列腺素E2(PGE2)的生成，PGE2進一步促進芳香酶和雌二醇的大量生成，即在局部形成PGE2-芳香酶-雌激素之間的正反饋循環。隋龍等研究P450arom蛋白在子宮內膜息肉與息肉周圍內膜的表達差異，發現子宮內膜息肉與正常子宮內膜比較明顯升高，差異有統計學意義；息肉周圍內膜與正常內膜無明顯差異。

4 子宮內膜息肉與細胞因子的異常表達

子宮不僅是性激素的靶器官，還是重要的內分泌器官，能表達胰島素生長因子(IGF)、表皮生長因子(EGF)、血管內皮生長因子(VEGF)和轉化生長因子(TGF)等，目前研究發現這些因子通過自分泌和(或)旁分泌機制作用于子宮內膜，介導和調節類固醇激素對內膜增殖和分化的作用，可能參與子宮內膜息肉的發生發展。

血管再生對于子宮內膜的修復和增殖非常重要，新生血管的形成受各種激素及相關因子的調控，其中VEGF在新生血管的組織中呈高表達。有學者通過免疫組化研究發現息肉組織中腺體細胞VEGF的表達高于周邊內膜(包括增生期和分泌期)，間質細胞VEGF的表達僅在增生期高于周邊內膜細胞[5]。雌激素也可通過調節 VEGF 的表達而促進血管形成。由此認為，VEGF的表達增加可能是子宮內膜息肉發病的重要環節之一。

IGF-1為多肽類生長因子，可以促進細胞增殖、抑制細胞凋亡，有研究表明IGF-1基因多態性與子宮內膜息肉發病相關，IGF-1 CA(n)基因型CA(19)/CA(19)和CA(>19)/CA(n)增加子宮內膜息肉發病風險，IGFBP rs 2854748多態性基因型CG和CG+GC可以降低子宮內膜息肉的發病風險[6]。在子宮內膜息肉等子宮內膜良性疾病組織IGF-1表達增強，且服用他莫昔芬(TAM)患者子宮內膜組織中IGF-1表達更強，說明雌激素樣作用可促進IGF-1的表達，IGF-1可能與子宮內膜息肉的發病機制相關。

5 選擇性雌激素受體調節劑與子宮內膜息肉

子宮內膜息肉的生成也與選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)如他莫昔芬的使用密切相關，原因可能在于開始接受SERM的時候，通過對ERα和ERβ失衡的雌激素效應來影響息肉的形成，而隨著治療的持續，開始逐漸通過不依賴雌激素的方式，包括血管生成以及非雌激素相關的凋亡阻滯、細胞增殖等方式影響著息肉的發生。目前對于他莫昔芬和其他種類的SERMs對子宮內膜息肉生長的影響文獻報道較少。李娟清等[7]回顧性分析了2006.6-2018.1在浙江大學醫學院附屬婦產科醫院因乳腺癌術后發生子宮內膜病變而住院治療的212例患者，發現170例患者為乳腺癌術后正在接受內分泌治療或停止內分泌治療<6個月，42例患者為乳腺癌術后接受內分泌治療或停止內分泌治療>6個月。乳腺癌術后接受SERM治療發生子宮內膜息肉的發病時間為(33±23)個月；176例患者為子宮內膜息肉，其中165例患者選擇了保留子宮的手術治療，子宮內膜息肉患者術后21.2% (35/165) 患者再次發生子宮內膜病變，7.3% (12/165) 患者接受二次手術治療；術后接受SERM治療的患者子宮內膜病變復發率高達26.2%(11/42)，二次手術率為14.3%(6/42)。故認為SERM治療增加了子宮內膜病變的術后復發率及二次手術率。

6 子宮內膜息肉與炎癥

以往多認為子宮內膜息肉是炎癥性疾病，由子宮內膜在長期持續的機械刺激和生物致炎因子作用下反應性增生而成。子宮內膜炎患者子宮內膜息肉發生率升高，提示血管形成相關因子及促炎癥反應介質可能參與其發生。COX-2可在多種炎性細胞因子、生長因子、致癌物質等誘導下，參與炎癥反應、細胞增殖分化、血管形成等過程，與結直腸息肉、胃黏膜息肉的發生及腫瘤生長侵襲相關。Cicinelli等[8]通過對比經宮腔鏡確診子宮內膜息肉和非子宮內膜息肉患者發現，合并子宮內膜慢性炎者子宮內膜息肉發生率高，CD138陽性的子宮內膜息肉者較CD138陰性者更易合并慢性子宮內膜炎。

已知的促炎癥因子NF-kB是子宮內膜病理學的轉錄相關因子，具有促進有絲分裂和抗細胞凋亡作用。部分子宮內膜息肉中肥大細胞的大量表達NF-kB，局部存在炎癥刺激，組織增生而引起息肉形成。Bozkurt等[9]通過免疫組化法研究發現:與對照組相比，子宮內膜息肉組中NF-kB1和NF-kBp65的表達活性明顯增高。將子宮內膜息肉切除后組織中NF-kB1和NF-kBp65 的表達顯著降低，表明NF-kB可能在促進子宮內膜息肉的發生發展中起關鍵促進作用。

近年有學者通過測定子宮內膜息肉患者與健康者宮腔內微生物種類及含量發現，子宮內膜息肉患者宮腔內乳酸桿菌、雙歧桿菌、加德納菌、鏈球菌、異黃酮含量較正常患者高，而假單胞菌和腸桿菌含量相對較低，認為宮腔菌群失調可能是子宮內膜息肉形成的重要促進因素之一。且部分患者存在HPV感染，認為HPV也可能是子宮內膜息肉形成的一個潛在致病因子。

7 子宮內膜息肉與氧化應激

氧化應激可使脂質過氧化和DNA發生氧化性損傷，從而導致細胞內信號轉導調節異常。目前部分學者研究認為，性激素的周期性變化和氧化應激之間存在關聯性。氧化應激標志物如丙二醛和過氧化氫酶具有增加脂質過氧化和促進子宮內膜病變發生發展的作用。也有研究發現在子宮內膜息肉組中過氧化氫酶、黃嘌呤氧化酶和丙二醛水平高于對照組。Nayki等[10]通過抗氧化酶活性檢測發現，子宮內膜息肉組和正常對照組中總抗氧化態和總氧化態水平表達無統計學差異，但是在子宮內膜息肉組、萎縮內膜組和肌瘤組總抗氧化態和總氧化態水平表達呈中強度相關，故考慮子宮內膜息肉的發生可能是子宮內膜局部組織受氧化因子作用而發生的病理性改變。

8 子宮內膜息肉與肥胖

肥胖是子宮內膜息肉發病獨立高危因素，子宮內膜息肉患者體質量指數(body mass index，BMI)較高。Belisrio等[11]研究35例絕經婦女子宮內膜息肉和毗鄰子宮內膜中激素受體的表達及其與BMI的關系，研究對象的BMI均值為29.7 kg/m2，已屬超重范疇，所有高BMI的患者中，子宮內膜息肉的毗鄰內膜均表現為萎縮型，且ER表達水平顯著低下，而子宮內膜息肉中ER的表達無影響。由此推測，血漿中高濃度的雌激素與這些病例中毗鄰內膜的ER產生減少有關，而高濃度的雌激素水平可造成局部子宮內膜的增生。

9 子宮內膜息肉與細胞遺傳學

研究發現子宮內膜息肉的發生與染色體重組有關，已報道的子宮內膜息肉細胞遺傳學畸變主要為6p21、12q15和7q22的重排及(6；20)(p21;q13)移位等，主要涉及高遷移率蛋白HMGI-C和HMGI-Y基因擴增和重排。也有學者發現子宮內膜息肉組織中存在RAS基因突變[12]。

10 左炔諾孕酮宮內節育系統治療子宮內膜息肉復發的研究

左炔諾孕酮宮內節育系統(LNG-IUS)是一種含高效孕激素的宮內節育器，外部形狀為“T”形支架，結構含尾絲，5年使用期限，縱臂的套管內有左炔諾孕酮緩釋裝置，含左炔諾孕酮 52 mg，放置宮腔后平均每日持續緩慢釋放左炔諾孕酮約20 ug，子宮內膜高濃度的左炔諾孕酮下調了內膜中ER、PR的表達，使子宮內膜對血液循環中的雌二醇失去敏感性，使子宮內膜對機體雌激素的反應降低，抑制子宮腔局部子宮內膜的增生，子宮內膜血管發育不良，使子宮內膜黏膜變薄、間質水腫、蛻膜樣變，腺體發生萎縮，從而減少了子宮內膜息肉復發。文獻報道采用子宮內膜息肉切除術后輔助應用LNG-IUS治療方法，結果發現，放置左炔諾孕酮宮內節育系統可以使子宮內膜變薄，子宮內膜息肉復發率低[13]。其機制可能通過調節子宮內膜腺體及間質的ER、PR表達，抑制子宮內膜過度增生，改善子宮內膜內環境；另一方面孕激素抑制子宮內膜增生，使內膜變薄，從而達到有效預防子宮內膜息肉復發的目的。

綜上所述，子宮內膜息肉是婦女最常見的子宮內膜病變之一，常見于圍絕經期和絕經后期，高齡、糖尿病、肥胖、他莫昔芬治療均是子宮內膜息肉發生的危險因素，目前子宮內膜息肉發病機制的研究多集中在局部子宮內膜甾體激素受體和細胞因子改變方面，前者使子宮內膜對雌激素過度敏感，導致子宮內膜過度增生，對孕激素不敏感，增生的子宮內膜不能隨月經周期性脫落，同時在局部細胞因子如VEGF、IGF-1、Bcl-2等影響下，厚壁血管生成、介導炎癥反應、細胞增殖凋亡失衡，從而引起子宮內膜息肉。但具體病因和發病機制尚不明確，亟待我們更深入的研究和探討。