子宮內膜息肉的長期管理

陳瀾，楊旖賽，何曉英，許泓*

子宮內膜息肉(endometrial polyps,EP)是一種常見的婦科良性疾病，可以影響生育，在不孕癥女性中EP患病率為32%。在絕經后子宮出血的病因中，EP占比21%～28%，研究報道EP的惡變率在0～12.9%之間[1]。EP手術后易復發，復發率在46%左右。

目前，國內外關于EP缺乏規范化的治療。如何在術后有針對性地對其進行長期管理，預防復發；如何對不同年齡階段、不同生育需求的患者制定個性化的管理方案，如何早期識別有惡變風險的患者，是臨床醫生和患者迫切關心的問題。

1 子宮內膜息肉的復發高危因素

EP病因不明，可能與以下因素有關：① 遺傳因素：染色體結構和數量異常、家族性腺瘤樣息肉病；② 子宮內膜炎癥反應刺激，細胞因子失衡；③ 高齡、肥胖、糖尿病、高血壓等；④ 他莫昔芬治療的絕經后女性中EP的發生率為2%～36%，且息肉一般較大(>2 cm)、可存在分子學如KRAS、雌孕激素受體、Bcl-2、Ki67改變[2]。

復發是EP治療的難點和重點，已有文獻報道激素補充治療 (hormone replacement therapy，HRT)、少產、晚絕經、長期不排卵、他莫昔芬治療患者EP復發率升高；合并高血壓、糖尿病、胰島素抵抗和子宮內膜異常增生的患者也容易復發。

一項前瞻性隊列研究納入了101例多發息肉(息肉數量≥6)和81例單發息肉(息肉數量為1)的絕經前患者，比較兩組宮腔鏡術后的復發率，隨訪1年后發現兩組的復發率分別為45.5%和13.4%[3]，多發息肉、合并子宮內膜異位癥、既往息肉摘除病史是EP復發的獨立高危因素。

手術方式的選擇也會影響息肉的復發，傳統方法如單純診刮或器械鉗夾息肉容易造成息肉根蒂部殘留，術后易復發。宮腔鏡息肉電切術可鏡下直視切除息肉，息肉根部殘留少，復發率較低。

2 子宮內膜息肉診療方式及術后隨訪

EP治療原則為切除病灶、改善癥狀、針對高危因素治療，防治惡變及復發。治療手段包括藥物治療和手術治療，無癥狀的小息肉可定期隨訪，對有異常子宮出血癥狀的、合并不孕癥的、有惡變可能的、他莫昔芬治療的患者首選手術治療。手術治療包括保守性(刮宮、宮腔鏡下息肉器械摘除或電切術)和根治性手術(子宮內膜去除術，子宮切除術)。宮腔鏡因其可視化具有優越性，直視下切除息肉，結合術后病理，排除惡性腫瘤，是息肉診斷的金標準。2012年美國婦科腹腔鏡協會(AAGL)指南建議，在有宮腔鏡條件下，應優先選擇宮腔鏡下息肉切除手術。

目前并無指南對EP術后的隨訪時間達成共識，且EP臨床表現多樣，部分患者可以無任何癥狀，因此除外常規術后隨訪，應有針對性地對高危患者進行篩查。臨床上也沒有EP特異性血清學指標，診斷仍依靠影像學(B超，子宮聲學造影，子宮輸卵管碘油造影，磁共振等)和宮腔鏡檢查。子宮輸卵管碘油造影及磁共振在EP的診斷中效果有限。

3 子宮內膜息肉長期管理方案

目前EP發病率逐漸升高，治療后復發率也相應增加。特別是術后患者隨訪系統性較差，反復宮腔鏡手術及術后并發癥容易影響患者身心健康，降低育齡期女性的生育力。因此對于EP的治療絕不能僅僅依靠手術，單純去除病灶并沒有完全解決病因，臨床上應該提倡建立對EP長期、綜合的立體管理。

目前針對EP的臨床處理通常依據患者是否有臨床癥狀：有癥狀、有高危因素的患者建議手術，術后應長期隨訪；對于沒有癥狀的患者，由于<1 cm的息肉惡變率非常低，也可選擇定期隨訪。隨訪內容可以根據患者的高危因素進行相應調整，包括婦科檢查、盆腔超聲、腫瘤標志物及合并癥的管理，同時注意藥物治療的不良作用。治療期間應積極治療高危因素如高血壓、糖尿病、長期不排卵等。近年來也有一些使用中藥治療的報道，大多認為EP屬于中醫學“癥瘕”范疇，治療原則均以活血化瘀為主。目前臨床常見治療藥物包括：

① 復方口服短效避孕藥：為雌孕激素復合制劑，在修復子宮內膜同時，對抗子宮內膜局部高雌激素作用，抑制內膜過度生長，恢復內膜正常的生理環境，減少非功能性息肉的復發。適用于育齡期短期內無生育要求的患者。40歲以上或有高危因素(如糖尿病、高血壓、血栓史及吸煙)要警惕血栓的風險。

② 孕激素：息肉組織中雌激素受體高表達，加上內膜中雌孕激素調控失衡，促使息肉的形成和復發。孕激素可以抑制下丘腦-垂體系統，拮抗雌激素，促進內膜腺體和間質凋亡，調整月經周期，抑制息肉生長及復發。

③ 含左炔諾孕酮的宮內節育系統 (LNG-IUS)：在子宮內局部微量釋放高濃度的孕激素，抑制雌激素受體合成，減少局部雌激素濃度，同時促進內膜腺體和間質細胞凋亡，使子宮內膜萎縮、變薄，從而預防EP復發。曾薇薇等[4]將223例宮腔鏡行息肉電切術后患者隨機分為3組，分別為術后放置LNG-IUS、術后口服避孕藥3個月、對照組，發現術后放置LNG-IUS可有效減少息肉復發。LNG-IUS主要不良反應為月經淋漓不盡和卵巢功能性囊腫，一般6個月后緩解。相較于孕激素需長期口服，患者依從性較差的缺點，LNG-IUS可以長期放置，適用于無生育要求、多次復發性EP或合并子宮內膜異常增生的患者。

對于合并子宮內膜增生癥的患者，可根據子宮內膜增生癥的相關指南進行相應激素規范治療；對于合并子宮內膜異位癥的患者，可以考慮促性腺激素釋放激素激動劑 (GnRH-a)等治療，需要注意GnRH-a可引起圍絕經期癥狀，長期應用有骨質丟失的可能。

3.1 青春期的子宮內膜息肉長期管理

EP在青春期女性的發病率較低，且缺乏相關的臨床數據研究。目前并無相關指南指導青少年中的EP的長期管理。青春期女性異常子宮出血最常見的原因是無排卵性出血，其它常見原因包括妊娠相關、多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能障礙等。已知EP在青春期后發病率逐年升高，針對青春期的長期管理應關注對EP的高危因素進行治療，如長期無排卵、糖尿病、胰島素抵抗等，糾正貧血，恢復正常月經周期，預防復發。

3.2 育齡期的子宮內膜息肉長期管理

對于有生育要求的患者，可以通過長期管理指導和幫助妊娠。無生育要求的患者術后長期管理應該是綜合治療，包括藥物治療，定期隨訪，健康教育及藥物不良作用的管理。

育齡期婦女中EP發病率大概為8%～12%。一項大型前瞻性研究觀察了1 000例計劃行體外受精的不孕婦女，進行宮腔鏡檢查發現EP患病率為32%[5]。EP造成生育力降低的潛在機制可能包括機械干擾，微環境改變影響精子活性及胚胎植入，糖蛋白、芳香酶、炎性標志物水平升高，HOXA-10和HOX-11 mRNA水平降低。息肉合并妊娠可導致蛻膜發育不良，引起胚胎發育異常和流產。息肉的位置對妊娠也非常重要，EP最常見于前壁和后壁，其次是宮底，位于輸卵管開口附近的息肉可以機械性影響精卵結合。總體來說，宮腔鏡下息肉切除術后妊娠率可增加 15%～24%，術后累積妊娠率為78.1%。一項前瞻性的隨機研究觀察了215例人工授精前行宮腔鏡檢查的不孕患者，發現宮腔鏡息肉切除術后妊娠率是未行息肉摘除的2倍，RR為2.1(95%置信區間1.5-2.9)[6]。

因此，對于近期有生育要求的患者，建議宮腔鏡術后盡快妊娠(術后 1 月子宮內膜恢復正常概率為86%)。復發高危人群建議做好疾病咨詢及術后指導，若患者多次試孕仍不成功，建議生殖科就診。對體外受精-胚胎移植反復失敗的患者，除宮腔鏡檢查外，應進一步完善檢查，包括卵巢功能、內分泌檢查以及對夫妻雙方進行染色體檢測排除可能的遺傳問題。

對于術后近期無生育要求但長期有生育要求的患者，建議術后以藥物治療預防息肉復發為主，包括孕激素、復方口服避孕藥、LNG-IUS。可在備孕前3個月再次復查影像學或宮腔鏡，若無異常可停止藥物治療并進行試孕。若患者多次試孕仍不成功，建議輔助生殖技術助孕。

若EP合并有非典型增生，可行孕激素治療并嚴密隨訪，包括定期內膜活檢。癌變高危人群也可行子宮切除，但應充分術前評估，對有子宮切除禁忌證的患者可行子宮內膜去除術。若EP伴內膜不典型增生的患者有保留生育功能的要求或有手術禁忌證時，可在行息肉和息肉周圍內膜切除后用孕激素治療，嚴密隨訪并定期內膜活檢。若合并惡性病變，必須進行影像學檢查和手術病理分期。

3.3 圍絕經期和絕經后的子宮內膜息肉長期管理

圍絕經期的患者長期管理的重點在于初始治療的徹底性，包括子宮內膜息肉電切術及術中切割深度。為了減少疾病復發，切割深度需達子宮內膜基底層，合并高危因素者切割范圍可擴大至周邊增生內膜組織。術后需要孕激素治療調整月經周期或者LNG-IUS放置至絕經。對于絕經后婦女子宮內膜息肉的術后長期管理，有一項系統評價納入了17項觀察性研究，包含1 552例女性，發現絕經后女性中惡性或增生性息肉的發病率顯著高于絕經前女性[7]。故絕經后EP需注意進行病理診斷排除惡性病變，尤其針對有異常子宮出血癥狀的。關于絕經后婦女EP的管理目前并無指南或共識明確藥物治療，第一要素還是明確診斷，若有癥狀的患者則應首先考慮手術治療[8]。若合并子宮內膜增生性疾病可綜合評估后放寬切除子宮的手術指征。術后加強對肥胖、激素替代、糖尿病和高血壓等高危因素的控制，定期婦科門診隨訪。

3.4 他莫昔芬治療的子宮內膜息肉長期管理

乳腺癌是全球范圍內女性最常見的癌癥，75%的乳腺癌呈雌/孕激素受體陽性，需要輔助內分泌治療。相較于芳香酶抑制劑，他莫昔芬治療后子宮內膜癌前及癌變風險都會升高。他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調節劑，對絕經前的子宮內膜主要有雌激素拮抗作用，因為內源性雌二醇作用遠大于他莫昔芬的雌激素激動作用；絕經后女性雌激素水平通常<20 pg/mL，其內源性雌激素水平過低，因此在子宮內膜以雌激素激動作用為主。他莫昔芬在絕經后女性的雌激素激動作用可刺激子宮內膜增生，增加EP、子宮內膜癌、子宮內膜增生、子宮肉瘤及子宮癌肉瘤的風險。

對于這些患者，長期管理的意義更加重要。他莫昔芬治療女性中EP常表現為異常子宮出血或影像學檢查偶然發現異常。首先應進行全面評估，包括病史、是否有內膜癌高危因素(肥胖、長期不排卵、未產、激素治療等)及確定是否絕經，同時應完善經陰道超聲和內膜活檢。根據ACOG指南，他莫昔芬治療的絕經前女性癌變風險不會明顯增加，在明確病理性質為良性后，可以選擇藥物治療，同時健康指導，治療原發疾病，控制高危因素，定期隨訪，必要時手術。對于絕經后女性來說，應首先明確病變性質和病變是廣泛性還是局灶性，根據病理優先選擇手術治療。

LNG-IUS可以長期局部釋放微量高效孕激素，抑制內膜增殖從而抑制息肉復發，降低子宮內膜增生和子宮內膜癌的風險，并有效地治療已有的子宮內膜增生。一項系統評價納入了包含543名婦女的4項隨機對照試驗發現，LNG-IUS可降低他莫昔芬治療婦女EP和子宮內膜增生的風險[9]。但還需要更多的研究來評估乳腺癌婦女中使用LNG-IUS是否有預防子宮內膜癌風險。目前臨床也并未推廣LNG-IUS在他莫昔芬治療患者中的應用。

4 小結

EP作為婦科常見的良性疾病，在臨床上往往容易被忽視。需要對其進行分階段處理、個體化治療，也需要醫生提高診療規范性，患者提高依從性。只有充分理解和完善診療流程，通過醫院、社區、自媒體等進行健康教育和科普，加強醫患交流和管理，才能給予患者最需要的幫助。