兒童噬血細胞綜合征1例報道

蔡曉虹 賴文興 陳玉嬋 劉加軍 劉玲玲

1中山大學附屬第三醫院血液內科中山大學血液病研究所，廣州 510630；2中山大學附屬第三醫院輸血科，廣州 510630

噬血細胞綜合征常稱為噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一種多器官、多系統受累，并進行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細胞增生性疾病，代表一組病原不同的疾病，其主要臨床特征是發熱、肝脾腫大和全血細胞減少［1-2］。本病來勢兇險，病死率高，特異性檢查指標少，易誤診。現將本院收治的1例兒童噬血細胞綜合征報道如下，以期提高對本病的認識。

1 臨床資料

患兒女，8歲11個月。2019年6月8日無明顯誘因出現發熱，最高體溫41℃，無抽搐、寒戰，無惡心、嘔吐，服用美林后體溫無法恢復至正常。6月9日無明顯誘因出現咳嗽，單聲咳，無痰，日間較夜間嚴重，無發紺、氣促，無喘息、聲嘶。6月11日于本院急診就診，予奧司他韋、世福素、他克莫司、優思弗等口服至今，治療后發熱無緩解，6月13日于本院門診就診，診斷“肝移植狀態、支氣管肺炎”收入院。患兒自起病以來，無抽搐、寒戰，無腹痛、腹瀉，無發紺、氣促，精神、胃納一般，睡眠尚可，體質量無明顯改變，大小便正常。既往體質一般，出生后2個月大時因“身目黃染2個月”于廣州市某醫院診斷為“先天性膽道閉鎖”，并行腹腔鏡下膽道探查+肛門空腸吻合術（Kasai術），術后恢復良好，后因反流性膽管炎住院治療；3歲時因急性腸梗阻、上消化道出血（食管胃底靜脈曲張）住院治療。2014年7月15日在本院肝移植科行全麻下同種異體原位肝移植術（改良背馱式），術后病理符合先天性膽道閉鎖后引起的結節性肝硬化。術后曾出現急性排斥反應，予大劑量糖皮質激素沖擊治療。2015年4月23日至6月23日因“支氣管肺炎、肝移植狀態、下消化道出血”住院治療。2015年5月19日因“下消化道出血”于本院介入科行腸系膜上動脈造影+栓塞術。體格檢查：左側頜下可觸及1腫大淋巴結，大小1.0 cm×1.0 cm，類圓形、表面光滑，邊界清晰，可推動，無壓痛，左側腹股溝區可觸及1腫大淋巴結，大小0.5 cm×0.5 cm，其余淋巴結未觸及。肝肋下4指，劍突下2指，質地軟，邊界清晰，表面光滑，未觸及結節，無壓痛。膽囊未及，膽囊區無壓痛，Murphy’s征陰性。脾肋下3指，質地軟，邊界清晰，表面光滑，未觸及結節，無壓痛。患者入院后完善相關檢查。血常規：白細胞計數1.17×109/L，中心粒細胞絕對值0.69×109/L，血小板計數54×109/L，血紅蛋白濃度69 g/L；C反應蛋白168.1 mg/L，血清鐵蛋白Fer 4 850μg/L；凝血四項：凝血酶原活動度45%，凝血酶原時間20.9 s，活化部分凝血酶原時間60.6 s；D-二聚體＞20μg/ml。生化：血淀粉酶127 U/L，谷草轉氨酶112 U/L，總膽汁酸315.7μmol/L，膽堿酯酶3 173 U/L；鈣1.840 mmol/L，碳酸氫根（HCO3-）11.4 mmol/L，總膽紅素25.8μmol/L，直接膽紅素17.4μmol/L，乳酸脫氫酶466 U/L；總蛋白48.5 g/L，白蛋白22.5 g/L，尿素氮11.73 mmol/L，肌酐140μmol/L；氨基末端B型腦鈉肽前體3 848 pg/ml。6月17日凝血四項：凝血酶原時間46.7 s，活化部分凝血酶原時間93.9 s；D二聚體＞20μg/ml，纖維蛋白原＜0.6 g/L。6月17日行骨髓穿刺術骨髓涂片：（1）骨髓見11%吞噬細胞；（2）繼發性貧血伴血小板減少-BM象；EB病毒定量：2.22×105copies/ml。6月26日完善胃鏡：（1）急性糜爛出血性胃炎（暫時無活動性出血）；（2）食管潰瘍。淋巴結活檢：鏡下部分為纖維脂肪組織，部分為淋巴組織，淋巴組織可見較多細胞凋亡及壞死，免疫組化顯示T、B細胞均存在，但增殖指數較高，未能完全排除腫瘤性病變的可能，鑒于組織少，未能反應病變全貌，建議取完整腫大淋巴結送檢。免疫組化結果：CD20（部分+），CD3（部分+），Ki67（約80%+），TdT（-）。分子病理結果：EBER（+）。感染EB的淋巴細胞分選：CD4+細胞3.8×105，CD8+細胞1.6×106，CD19+細胞1.9×106，CD56+細胞1.5×106。CD107a激發試驗：脫顆粒功能正常。自然殺傷細胞（NK細胞）活性：15.84%。SAP表達檢測：NK細胞99%，細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）96%，SIAP表達檢測：45%，T細胞35%。可溶性CD25水平：34 472 pg/ml。顆粒酶B表達檢測：NK細胞90%，CTL細胞95%。并行腰椎穿刺術，查腦脊液常規，白細胞計數2×106/L，紅細胞計數16×106/L，透明度清晰，無薄膜，球蛋白定性陰性。腦脊液生化：總蛋白0.333 g/L，鉀1.0 U/L，腦脊液降鈣素原：0.34μg/L。患者最終診斷：（1）噬血細胞綜合征；（2）EB病毒感染；（3）淋巴組織增生性疾病（淋巴增殖性疾病）；（4）感染性休克（多器官功能障礙：心肌、肝、腎、胃腸道）；（5）播散性血管性凝血（去纖維蛋白綜合征）；（6）急性心力衰竭；（7）重癥肺炎；（8）急性糜爛出血性胃炎；（9）繼發性高血壓；（10）電解質代謝紊亂；（11）應激性高血糖狀態；（12）胸腔積液；（13）腹水；（14）心包積液（非炎性，少量）。經過抗感染、輸血等支持治療后，患兒情況尚可，經請示上級醫生后予以出院，定期至肝移植門診隨診，不適時門診隨診。

2 討論

HLH可分為兩大類，即原發性和繼發性HLH。原發性HLH多為隱性遺傳病，但患者的發病和病情加劇也常由各種感染誘發。繼發性HLH是指由多種因素引起的具有HLH臨床特征的疾病群，包括病毒相關性噬血細胞綜合征以及其他病原體引起的感染相關性噬血細胞綜合征、惡性腫瘤相關性噬血細胞綜合征及伴有自身免疫性疾病的巨噬細胞活化綜合征［3］。其中感染因素如病毒、細菌、真菌、支原體等；腫瘤相關性疾病如淋巴瘤、白血病等；自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等［4］。在各種相關疾病中，以病毒、細菌感染和淋巴瘤較多見，其中病毒以EB病毒最為常見［5］。本例患者雖未進行HLH相關突變基因的檢測，但由于患者年齡小，有EB病毒感染證據，且原發性HLH患者的發病也常由各種感染因素誘發，故本病例不能排除原發性HLH的可能。繼發性HLH較原發性HLH常見，可發生于各個年齡段，可繼發于感染、惡性腫瘤、風濕免疫病、器官移植等多種因素。有報道，在2歲前發病者多提示為原發性HLH，而8歲后發病者，則多考慮為繼發性HLH［1］。本例患兒淋巴結活檢未能完全排除腫瘤性病變的可能，且患者有肝移植病史，故考慮本例患兒為繼發性HLH的可能性較大。

HLH的臨床表現錯綜復雜、缺乏特異性，國際上對于該病的認識和診斷標準的制定也經歷了不斷修正的過程。國際組織細胞學會于2004年修訂了新的診斷標準，即HLH-2004［6］。該診斷標準將診斷提高到分子生物學層面，并且認識到HLH發病機制的根本環節在于免疫失控，噬血現象不再作為診斷的必備條件，有助于提高早期診斷率，減少漏診。此外，HLH-2004還提出了鐵蛋白，可溶性CD25（sCD25）和NK細胞活性3個新的診斷標準［7］。

根據我國2004年診療指南提出的HLH診斷標準［1］，本例患者除了第1條分子生物學的診斷標準未達到外，其余實驗室檢查結果均符合臨床及實驗室標準（2）中的所有診斷標準，診斷明確。新的診斷方案作為HLH的診斷和治療指南應用于臨床，有助于HLH的早期診斷、治療和干預，患者的生存率明顯提高。

此外，其他一些臨床表現及實驗室檢查結果也支持HLH的診斷［1］，包括：（1）腦脊液單個核細胞數增高和（或）蛋白增高；（2）肝組織活檢符合慢性肝炎；（3）中樞神經系統癥狀、皮疹、淋巴結腫大和水腫；（4）轉氨酶及膽紅素增高，血清白蛋白減少，低鈉血癥；（5）極低密度脂蛋白增高，高密度脂蛋白降低；（6）乳酸脫氫酶＞1 000 U/L。較多資料表明，骨髓中噬血細胞≥3%，并易見成熟的組織細胞，中性粒細胞堿性磷酸酶積分增高是實驗室診斷HLH的重要依據［8］。此外，有報道sCD25測定在HLH中的診斷意義較大，敏感性高達93%［6］，另有報道血清鐵蛋白＞1 000μg/L時診斷特異性達到96%，敏感性高達90%［9］。且研究表明鐵蛋白≥1 000μg/L很少出現在除HLH以外的情況，特別是患者存在發熱癥狀時。因此對于實驗室條件允許的情況下，應行流式細胞儀、免疫組織化學、骨髓病理等檢查，并盡早完善骨髓細胞形態學、血清鐵蛋白等檢測以提高診斷率。