疏肝解郁類方治療卒中后抑郁研究進展*

王業群，方無杰

安徽省六安市中醫院 安徽六安 237006

卒中后抑郁 （post-stroke depression，PSD）是發生在腦卒中后較為常見的并發癥之一[1]，目前研究表明PSD的發生率在 25%～79%左右[2]，國內統計發現在2周內和3個月時發生率較高，分別為25.4%和24.1%[3]。PSD臨床主要表現為心境低落、易疲勞或精力減退、興趣及愉快感減退或喪失，甚者出現自責、自罪、無價值感，自殺和自傷等[4]。祖國醫學認為卒中后抑郁的病機不僅有郁證常見的肝郁、氣機不暢等，又會受到中風病的氣血失調、氣虛血瘀、痰瘀互結等特點的影響，因此治療上當標本兼治，既要疏肝解郁、條暢氣機，又要調理陰陽、氣血、痰瘀等。本文對近年來疏肝解郁類方治療卒中后抑郁相關臨床實踐及可能作用機制進行簡要綜述。

病機認識

卒中后抑郁屬于中醫“郁證”范疇。中風后不同時期出現郁證表現非常多見，有其獨立的病機及病理變化過程，既不同于中風亦不同于郁證。可能主要與中風后肝脾兩臟受損相關。中醫典籍對于中風后發生郁證表現少有論述，對其病機亦未有明確闡述。對郁證的論述，《丹溪心法.六郁》曰：“氣血沖和，萬病不生，一有拂郁，諸病生焉，故人身諸病，多生于郁。”《素問·六元正紀大論》所言：“木郁達之。”，認為郁病核心病機為“肝郁”。中風后肝氣郁結，肝郁脾虛，脾虛生發不足，肝血虧虛，故而為郁。卒中后抑郁為中風后變證，歸屬于“郁證”范疇，但不同于傳統的郁證。卒中后抑郁病位主要在肝、腦髓。一項基于中醫傳承平臺的中藥復方專利數據挖掘顯示，納入的343項中藥復方專利中，常見證型為“肝郁脾虛證”，多以疏肝解郁健脾為主要治則，多在逍遙散的基礎上配伍心、肝兩經藥[5]。 卒中后抑郁即中風后郁證，在中風主癥的基礎上伴見胃脘或脅肋脹痛，頭暈眼花，喜悲易怒，失眠健忘，少言懶語，善太息，食少，舌淡紫，苔白，脈弦等癥。治療應以疏肝解郁、養血活血為主。采用疏肝理氣類中藥，具有獨特的優勢[6]。柴胡疏肝散、逍遙散等為常用經典方，臨床常在此基礎上辨證加減。

疏肝解郁方藥治療卒中后抑郁臨床實踐

查閱近年文獻報道，對PSD的治療大都選擇從“氣”，從“肝”論治，多選擇“柴胡疏肝散”、“逍遙散”等經典方，在此基礎上輔以補益氣血、補腎填精、化痰通絡、益氣活血之劑化裁應用。張國妮等[7]選擇柴胡舒肝散為基礎方，對心悸失眠及氣短乏力者進行辨證加減，結果認為聯合中藥辨證施治治療PSD的臨床療效顯著，有助于改善神經功能。王雅娟等采取隨機平行對照研究的方法，以逍遙散為基礎方，對失眠及肝郁血瘀者進行辨證給藥，觀察逍遙散加減聯合艾司西酞普蘭治療PSD的療效及臨床指標的的影響，結果表明，逍遙散聯合西藥治療PSD臨床療效確切，可能通過有效控制炎性損傷來發揮抗抑郁作用[8]。江利敏等[9]以草酸艾司西酞普蘭為對照組，觀察組在西藥基礎上加用舒肝顆粒應用，比較兩組患者HAMD評分，單胺類神經遞質水平以及炎癥因子水平的變化，結果提示，聯合中藥治療PSD療效顯著，可能通過抑制炎癥因子表達發揮抗抑郁作用。李娟等[10]選擇疏肝解郁湯治療卒中后抑郁，在柴胡疏肝散基礎上加用川芎、赤芍、地龍等活血化瘀藥物，以氟西汀為對照，療效確切，研究認為卒中后抑郁主要病機是肝氣郁結，氣滯血瘀，故選擇疏肝理氣，活血解郁作為治療PSD的主要治法。王如等[11]在柴胡舒肝散基礎上加用浮小麥、茯神 、全蝎等，并根據氣短乏力、痰多嘔吐、心悸失眠等添加黨參、黃芪、法半夏、夜交藤等，認為在西藥基礎上聯合中藥治療卒中后抑郁，可改善患者抑郁癥狀，促進神經功能的恢復。許文杰等[12]選取100例卒中后抑郁患者，隨機分為兩組。以鹽酸舍曲林口服為對照組；觀察組予以名老中醫活血疏肝方治療。觀察比較兩組前后HAMD、NIHSS、ADL等評分變化。結果表明應用中醫辨證施治，采取中醫活血疏肝法治療卒中后抑郁有較好療效，值得推廣。尹晟[13]同樣以氟西汀為對照組，觀察組予疏肝活血解郁湯治療PSD肝郁氣滯型，比較兩組療效，觀察療效更優。

同時很多學者在經典方劑研究的基礎上，對疏肝解郁類中成藥治療卒中后抑郁做了很多有益的研究，并試圖探討其作用機制。目前研究較多的是舒肝解郁膠囊，大多以文法拉辛、西酞普蘭等經典抗抑郁藥為對照組，觀察組在對照組基礎上加用疏肝解郁膠囊治療，觀察臨床量表變化及NE、5-HT及其他炎性指標的變化，結果表明聯合疏肝解郁膠囊治療卒中后抑郁效果明顯，舒肝解郁膠囊可能通過抑制多巴胺等神經遞質的再攝取、增加突觸間隙去甲腎上腺素、5-羥色胺等單胺類神經遞質水平，發揮抗抑郁作用[14-16]。

另外近年來很多學者發揮中醫優勢，采取針藥并用的方法，治療卒中后抑郁取得了很好的療效。曾憲晶等[17]以丹梔逍遙散為基礎方，采取醒腦開竅、安神寧心、健脾和胃、行氣止痛等治則，辨證取穴治療卒中后抑郁，觀察治療前后臨床量表評分以及臨床指標血清水平變化。研究結果顯示，針藥并用能改善PSD患者的抑郁癥狀，能促進神經功能的恢復，使患者盡早回歸社會，并推測其可能機制與增加 BDNF和 5-HT表達水平有關。王業群等[18]選擇103例卒中后抑郁患者，隨機分為兩組，以帕羅西汀為對照組，觀察解郁清心湯聯合通督調神針刺法治療卒中后抑郁的療效，研究結果表明針藥聯合治療卒中后抑郁療效肯定，不僅能改善患者抑郁癥狀，也能改善患者血清BDNF水平，初步探討了其作用機制。總結這些臨床研究，大多以5-HT再攝取抑制劑如氟西汀、帕羅西汀等西藥為對照組，在對照組基礎上加用疏肝解郁類中醫藥治療，能較好的改善患者癥狀，不良反應小，在臨床較為適用，但中醫藥治療卒中后抑郁的療效、用藥時機及療程等還需要更多的臨床數據的論證。

疏肝解郁方藥治療卒中后抑郁可能機制

目前關于 PSD 的發病機制尚不明確，主要有生物學機制和社會心理學機制兩大機制，生物學機制主要包括遺傳因素、神經遞質、血清學因素、神經解剖等，社會心理學機制主要包括人口學因素、社會支持、家庭經濟狀況、人格特征、受教育程度等[19-28]。近年來神經營養因子機制及氧化應激機制成為當前研究的熱點。多數從動物實驗及網絡藥理學角度進行探討，其中BDNF /CREB 信號通路是近年來健脾疏肝解郁類方抗抑郁作用新的研究方向，對健脾疏肝解郁類方抗抑郁作用機制研究具有重要指導意義。研究發現，柴胡疏肝散對PSD大鼠具有治療作用，其作用機制可能涉及調節BDNF/TrkB信號通路及抑制神經炎癥[29]；現代動物實驗研究發現，逍遙散可能激活OB大鼠PI3K-AKT-Nrf2信號通路從而改善氧化應激狀態，上調BDNF水平可能是其抗抑郁作用機制之一[30]。一項基于cAMP-CREB-BDNF通路的大鼠抑郁模型研究顯示[31]，柴胡-白芍藥對通過調節cAMP-CREBBDNF通路并可以對CUMS大鼠模型具有明顯的抗抑郁作用，而柴胡-白芍藥對被認為是柴胡疏肝散及逍遙散中最重要的抗抑郁作用成分。盛蕾等[32]用通過網絡藥理學的方法，從網絡平臺篩選出柴胡疏肝散的有效成分及治療卒中后抑郁的潛在作用靶點，共篩選共 5個，包括 ESR1、PTGS2、GSK3β、SLC6A4、LTA4H等，分析認為其治療卒中后抑郁的機制，可能通過調節雌激素應答、晝夜節律變化、炎癥的表達、記憶物質合成、藥物的反應等途徑來發揮作用。高耀等[33]通過網絡藥理學平臺篩選出逍遙散與開心散的有效成分，并從數據庫篩選出兩者潛在抗抑郁作用靶點，同時對其共同及特有的靶點進行分析，從而探討中醫“同病異治”治療抑郁癥的作用機制，篩選出逍遙散可能通過PIK3CA、BDNF、PIK3R1、NGF蛋白所在的P13K-Akt、鈣離子等信號通路發揮抗抑郁作用，并且認為這些通路是其特有的抗抑郁機制。

另外，近年來卒中后抑郁“炎癥假說”也成為卒中后抑郁發病機制的重要研究方向。實驗研究發現，缺血性卒中發生后，外周炎性細胞因子如白細胞介素（interleukin，IL）-1B、IL-6、IL-18及腫瘤環死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 在 24h內 升 高，2～3d達高峰，并且持續到卒中發病后幾個月內，仍保持較高的水平[34]。急性炎癥對中樞神經系統發揮自我保護作用，而慢性炎癥通常打破本來的腦穩態，對中樞神經系統產生不良影響。慢性免疫炎癥反應可導致與抑郁相關的情感和認知功能改變，這可能就是“炎癥假說”提出的病理生理基礎[35]。研究表明當機體長期處于應激狀態下，可通過丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸啟動激素級聯反應，從而調節內分泌、神經傳遞和應激行為反應[36]。 HPA軸激素級聯反應最終刺激腎上腺皮質大量分泌糖皮質激素（glucocorticoid，GC），過剩的GC引起機體免疫功能受到抑制，并激活大量的炎性因子（包括促炎因子和抑炎因子），爆發的炎癥瀑布可損傷海馬神經元而導致抑郁，海馬神經元損傷表現為海馬體積縮小[37]。卒中作為一種應激狀態，升高的炎癥細胞因子可以通過增加 HPA軸活性參與PSD的發生[38-39]。大量動物模型研究顯示，治療 PSD后炎癥標志物會出現變化。例如，在大鼠模型中，小腦頂核刺激通過上調miR-29c表達來降低TNFRSF1A的表達，從而抑制炎癥細胞因子的表達，從而降低中卒中后抑郁的嚴重程度[40]。 醒腦解郁湯可降低TNF-α、IL-6和IL-1β的表達，恢復皮層和海馬5-HT和NE的水平，從而改善大鼠的抑郁樣行為，減輕神經炎癥可能是醒腦解郁湯治療PSD的重要機制[41]。隨后的動物實驗研究發現，中風解郁湯可顯著降低卒中后抑郁大鼠模型血清IL-10、IL-23等炎癥因子的水平，同時能改善PSD大鼠抑郁行為[42]。臨床研究表明，解郁通絡方通過調節下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）作用，降低炎性因子的釋放，增強細胞免疫功能，從而發揮改善腦卒中后抑郁癥的效果[43]。

綜合以上研究，目前多傾向于中藥通過多靶點、多通道發揮抗抑郁作用，今后可在前人研究的基礎上，采用網絡藥理學方法篩選出中藥復方治療卒中后抑郁的可能通路，然后進行動物實驗、藥物質譜分析等來進行驗證，從而提高研究效率和成功率。

小結與展望

PSD發病率高，嚴重影響患者功能恢復，降低患者生活質量，影響回歸社會，近年來逐漸引起臨床醫生重視。目前治療主要以5-HT和NE再攝抑制劑為代表的抗抑郁藥為主，但其服藥療程長，不良反應多，臨床可嘗試在西藥基礎上加用中藥及其復方制劑，往往能取得較好療效，本文寄希望于對近年來疏肝解郁類方治療卒中后抑郁的相關臨床觀察及可能機制探討的文獻綜述，指導我們的臨床工作。目前中醫通過疏肝解郁法治療PSD療效觀察存在臨床病例樣本量偏小、療效評價、試驗設計不規范，作用機制探討的不夠全面，今后可采取大樣本、多中心研究，從細胞學、質譜分析等角度探討其有效性及其抗抑郁機制，并進一步研究主要用中醫中藥治療卒中后抑郁的方法。