自噬在中醫藥治療運動障礙疾病的作用研究概況*

史夢楠，李波，董健健，徐陳陳，程楠，韓永升，韓詠竹

安徽中醫藥大學神經病學研究所附屬醫院 安徽合肥 230061

運動障礙疾病（movement disorders）又稱錐體外系疾病（extrapyramidal diseases），是指發生于神經系統錐體外系障礙、臨床以隨意運動調節功能障礙而肌力、感知覺及小腦功能不受影響為特征的一大類疾病的總稱。運動障礙疾病種類較多，一般可分為肌張力減低、隨意運動增多和肌張力增高、隨意運動減少兩大類。常見的有帕金森病及各類帕金森綜合征、HD（Huntington病）、肝豆狀核變性（Wilson病）、進行性核上性麻痹（PSP）等[1-4]。運動障礙疾病的治療一直是困擾神經科醫師的難題，現代醫學在治療運動障礙原發病的同時，輔以改善肌張力、抗震顫等對癥治療的方法，往往難以取得長久的滿意的療效。以致于在疾病中后期，患者致殘率較高，嚴重影響其生活質量[5-6]。

近年來，隨著中醫學者對運動障礙疾病認識的逐漸提高，中醫藥在治療該類疾病的臨床應用也越來越多，臨床研究表明中醫藥在改善患者肌張力、調節姿勢平衡以及抗震顫方面療效顯著[7-11]。自噬是一種將細胞內損傷的細胞器及錯誤折疊蛋白質等遞呈到溶酶體消化降解，實現物質代謝需要的過程，目的是實現細胞自身的內穩態及細胞器的更新。當細胞受到缺血、缺氧，能力供應障礙等應激刺激時，原本平衡的自噬功能會破壞[12-14]。自噬是把雙刃劍，自噬不足會導致胞內有害物質得不到及時的清理，繼而加重細胞的損害[15-16]。自噬過度又會導致自噬體可能過度吞噬包裹正常功能的細胞器，也會加重細胞損傷[17-18]。目前是生物學界研究的熱門方向。有研究表明，中醫藥可以通過調控細胞自噬效應來達到保護神經細胞的作用[19-22]。與此同時，中醫學者們也在不斷探索從“中醫理論”的角度解釋中醫藥對自噬效應的調控機制。本文將從中醫對運動障礙疾病的認識，中醫對細胞自噬的認識以及中醫藥對運動障礙疾病的細胞自噬調控機制研究這三方面做綜述。

中醫對運動障礙疾病的認識

1 中醫病名及病因病機

運動障礙主要由神經系統錐體外系結構及功能發生障礙所引致，故其又稱為錐體外系疾病。關于運動障礙疾病病名，中醫文獻中無明確的記載，但醫學古籍中對運動障礙癥狀的描述早有記載，這其中以金元四大家張振和的《儒門事親》中的于“新寨馬叟”最為突出和典型，一直作為中醫學中運動障礙的“典型醫案”廣為流傳[23]。現代中醫學者們對該類疾病大都依據其臨床表現，以手足顫抖不能自主者，歸為“顫證”范疇；以肢體無力甚至癱瘓為主者，歸為“痙證”范疇；以項背強直、四肢發僵甚至拘攣者，歸為痙證范疇；以抽動如驚，宛若舞蹈楊表現者，歸為“抽動”；以頭暈目眩，行走不穩、步態異常者為主者，應屬于“骨繇”[24-25]。運動障礙疾病中無論是“顫證”還是“痙證”，中醫文獻記載多與“風”有關。《素問·至真要大論》記載：“諸風掉眩，皆屬于肝，諸暴強直，皆屬于風”。《赤水玄珠·顫振門》中更是提到：“顫振者，非寒禁鼓栗，乃木火上盛，腎陰不充” 。近年來，隨著中醫腦病學科深入發展，運動障礙疾病相關病癥的病因病機已標準歸納。顫證的病機演變為本虛標實，本虛為氣血陰陽虧虛，標實為“風火痰瘀”為患；痿證的病因病機多與臟腑受損，精津不足，氣血虧虛進而肌肉筋脈失養有關；痙證的病機關鍵為”筋脈失于濡養，而致肢體攣急發為痙證”；抽動的主要病機是陰陽失調、陰虛陽亢是其發病機理，腎精不足、肝陽上亢、痰濕中阻是其致病因素；骨繇多因先天稟賦不足，老年體衰，或后天久病勞損。先天腎精虧乏，后天氣血化生不足，不能濡養筋脈而發病。

2 中醫辨證施治

近年來，隨著中醫腦病學專業的系統化及標準化，中醫臨床醫師依據運動障礙的病因病機采用辨證施治運用中醫方藥、針灸等治療手段，在改善運動癥狀方面取得了顯著療效。孫守治[8]對180例臨床辨證為腎虛血瘀證的PD患者隨機分為西藥組及西藥聯合補腎活血湯中西醫結合組，結果顯示，中西醫結合組在UPDRS運動障礙評分較醫藥組顯著下降。徐金輝等[9]對60例臨床辨證為氣血兩虧證PD患者，分為美多芭對照組及美多芭加十全大補丸治療組，在12周療程結束后比較發現，治療組在改善運動癥狀及中醫證候方面明顯優于對照組。楊白燕[10]對36例舞蹈癥患者中醫辨證分為肝腎不足證、氣血兩虧證、痰熱風動證，采用體針配合運動控制區頭皮針及耳針之法，結果顯示94%的患者頭面、四肢不自主運動癥狀好轉。張靜等[11]將中醫證型為濕熱內蘊證的245例肝豆狀核變性患者，隨機分為對照組及治療組。對照組僅用二巰基丙磺酸鈉治療，治療組采用肝豆湯加二巰基丙磺酸鈉，結果表明治療組在GAS量表語言、肌張力、震顫、舞蹈樣動作、步態等神經功能部分評分顯著低于對照組。

中醫對自噬的認識

1 氣虛理論與自噬

中醫理論認為氣是構成人體以及維持人體生物最根本的物質基礎，分為“元氣、宗氣、營氣、衛氣”。有溫煦、推動、防護、固攝、氣化的作用。有學者認 為[26-27]中醫強調整體平衡，過猶或不及均會導致人體機能出現障礙，自噬是機體對邪盛正衰的不平衡狀態做出的自我校正為達陰陽平衡的一種重要方式。氣虛則氣血津液推動無力，精微物質供應不足，此時細胞自噬將胞內錯誤的折疊蛋白及受損細胞器吞噬，以補充生命所需的正常精微物質，是一種代償機制，以達到陰陽平衡。但若“精氣轉化”氣化作用減弱，則必將陰陽離絕。顏培正等[28]認為氣是人體各臟腑間傳遞感應信息的載體，自噬是通過各種上下游的蛋白激酶傳遞信號來表達其所介導的生理現象，兩者有生物學的相似之處。自噬現象包涵與廣義的氣的運動之中，氣的運動會對細胞自噬產生影響。肺主氣，肺氣虛則氣化失司，也會影響自噬相關通路信號的傳遞和表達，進而會引起自噬失調。另外還認為，肺氣虛肺衛不固和自噬失調均會致導致人體防御機能下降，使人體易受外邪侵犯。

2 脾胃理論與自噬

脾胃理論是中醫的重要理論之一，脾為后天之本，主運化。高曉宇等[29]認為脾失健運則運化水谷精微能力下降，臟腑機體等不得到滋養。日久會致能量供應不足，脾虛生痰，也會使痰濁等病理產物不能及時清理。自噬是細胞清理胞內有害細胞器及錯誤折疊蛋白的過程，能量供應不足也會激活相應的自噬通路，兩者有相同之處。利用健脾祛痰治法可以激活提升細胞的自噬功能，使痰濁等病理代謝產物以邪氣的方式排出體外，糾正機體偏性，恢復自主能力，以達陰平陽秘的狀態。楊良俊等[30]認為脾胃虛弱則人體對精微物質運化能力減弱，可造成氣血津液化生不足，同時輸布能力失常，也會致氣血津液代謝紊亂，容易產生水濕、痰飲等病理產物，造成由虛致實之象。自噬可清理胞內廢物，維持平衡及穩態。自噬能力不足造成的病理生理現象與中醫脾胃不足所致的運化、衛外表現有一定的聯系，因此，可將自噬不足視為脾胃功能下降的微觀基礎。

3 陰陽理論與自噬

中醫理論認為，人體是一個陰陽對立統一的整體，以平為期。陰陽源于對立，有對立比較之處皆有陰陽。黃麗瓊等[31]認為自噬不足或者自噬過度與中醫陰陽失衡理論內涵相類似。以此提出了3種支撐觀點：①細胞自噬的病理生理現象是人體調節陰陽平衡的微觀體現；②細胞自噬清理有害物質的修復過程是人體陰陽相互協調的微觀過程；③自噬所引致的細胞自噬性凋亡過程是人體微觀層面陰陽失調的過程。

中醫治法對運動障礙疾病自噬效應的調控機制研究

1 帕金森病

帕金森病是臨床常見的神經系統退行性疾病之一，臨床以震顫、運動減少、肌僵直、姿勢異常等運動障礙為主要表現。現代醫學治療主要以多巴胺替代療法為主，但在治療蜜月期過后，患者往往會出現較嚴重的藥物相關運動波動想象[32-33]。梁艷等[34]以肉蓯蓉、白芍、山藥、烏藥、益智仁、鉤藤組方蕓芍帕安合劑配合西藥治療PD患者，臨床研究發現中西醫結合療法在改善部分運動及非運動癥狀方面優于單用西藥組。進一步PD模型小鼠實驗證明，蕓芍帕安合劑可以通過激活JNK/Bcl-2/Beclin-1增強中腦黑質紋狀體神經細胞的自噬效應，進而減少多巴胺神經細胞的凋亡。丁宏娟等[35]在6-OHDA誘導的PD大鼠模型中應用滌痰湯治療研究中發現，與模型組相比，中藥滌痰湯組大鼠神經細胞凋亡顯著減少而起到保護神經元的作用。具體機制為，中藥滌痰湯通過增強Bcl-2蛋白以及減低Bax蛋白的表達來調控自噬效應。趙秋振等應[19]用中藥川芎提取物川芎嗪對多巴胺能神經元模型SH-SY5Y細胞研究發現，川芎嗪組神經細胞自噬免疫熒光染色LC3表達水平顯著低于模型組細胞，說明川芎嗪組細胞自體吞噬效應減低，可以有效減少細胞損傷。

2 亨丁頓病

亨丁頓病是一種常染色體顯性遺傳的神經退行性病，臨床以舞蹈樣運動障礙及認知、精神障礙為主要表現[36]。目前中藥復方應用治療亨丁頓病的具體作用機制研究較少，僅有少數中藥單體提取物的相關報道。吳蘭等[37]應用黃連提取物小檗堿對亨丁頓病小鼠模型研究發現，中藥提取物治療組小鼠在抓棒行為學實驗評分明顯優于對照組；進一步研究則發現小檗堿激活了蛋白激酶C（PKC）及其下游ERK及AMPK等信號通路，提示可能與調控自噬相關通路以減少氧化應激效應及炎癥細胞因子釋放有關。方方等[20]使用中藥枸杞提取物枸杞多糖作用于亨丁頓病HEK293 -160Q細胞模型中發現，同時加入泛素蛋白酶體途徑抑制劑MG132及枸杞多糖，胞內總的突變亨廷頓蛋白mHtt表達增多；但加入自噬溶酶體抑制劑氯喹后，細胞內mHtt蛋白表達水平無變化。說明中藥枸杞對模型細胞的保護機制可能是通過泛素蛋白酶體途徑來起作用的。

3 肝豆狀核變性

肝豆狀核變性是一種常染色體隱性遺傳銅代謝障礙性疾病，由于ATP7B基因突變所致銅轉運功能失常，大量的銅沉積于腦、肝、腎等組織臟器。運動障礙是肝豆狀核變性臨床常見的癥狀[38]。黃雅楠等[21]用大黃、黃連、姜黃、莪術、魚腥草、澤瀉等中藥組方肝豆湯對高銅誘導的SH-SY5Y細胞研究發現，肝豆湯組細胞生存率顯著高于高銅誘導的肝豆狀核變性細胞模型組，細胞毒性顯著低于模型組，活性氧水平顯著低于模型組；進一步研究發現，肝豆湯作用下的SHSY5Y細胞通過抑制自噬LKB1-AMPK-mTOR信號通路，降低了銅誘導的細胞自噬水平，達到了保護細胞的作用。周晟等[22]用大黃、黃連、姜黃、莪術、魚腥草、澤瀉、三七、山茱萸、芍藥等組方通腑養髓方對高銅誘導的海馬神經元HT-22細胞研究發現，通腑養髓方能顯著提高高銅誘導的模型細胞生存率，降低細胞自噬效應；進一步研究發現，通腑養髓方組細胞與高銅誘導的模型組細胞相比可以顯著降低PINK1、Parkin、BNIP3L蛋白表達水平，降低細胞的線粒體自噬水平，從而達到減輕高銅對HT-22細胞的損傷。

4 進行性核上性麻痹

進行性核上性麻痹是一種以腦橋及中腦神經元變性和出現神經纖維纏結為主要病理改變的進行性神經變性疾病。臨床表現主要為運動障礙、眼球運動障礙、假性球麻痹以及認知行為異常等，其中有運動障礙表現的患者可見于約63%的病例[39]。進行性核上性麻痹診斷較為困難，目前的中醫藥治療該病的報道較為少見。沈麗萍等[40]臨床上采用多巴絲肼聯合中藥還少丹煎劑對4例進行性核上性麻痹的患者進行療效觀察，結果發現2例患者的行走不穩較治療前改善，2例P300事件相關電位檢測潛伏期明顯縮短，提示有認知功能的改善。劉俊等[41]對三年內收治的7例進行性核上性麻痹患者予以王樂亭”督脈十三針”進行治療，治療前后予以PSPRS量表評定。結果發現量表中的病史、肢體運動、步態、中線癥狀等評分較療前降低，差異有統計學意義。西方現代醫學在細胞自噬效應與進行性核上性麻痹的相關病理生理機制研究方面，目前觀點較多的集中在自噬發生過程異常與tau蛋白的降解及清除相關機制[42-43]。而關于中醫藥對進行性核上性麻痹自噬效應的相關基礎研究，國內外均未見相關報道，可能與該病動物模型構建的困難和不成熟有關。鑒于中醫藥可以產生對神經變性疾病分子生物學機制多靶點的作用效應，該研究方向今后可能會成為研究熱點。

展 望

現代醫學的日新月異，從分子層面揭示疾病的病理生理機制成為了生物學家及醫學學者們探討的熱門話題。當然隨著中西醫的相互融合，以及中醫醫家的中西醫規范化、系統化的培訓，中醫腦病學的研究也漸漸深入，運動障礙疾病由于高致殘率成為了中西醫學者的共同關注的領域。中醫藥在治療運動障礙疾病的運動癥狀的改善逐漸被認可，但由于沒有統一的中醫病名、辨證分型等行業標準，同時也缺乏統一的療效評價，所以利用現代醫學手段揭示其作用機制的相關研究就顯得的尤其重要。從微觀層面探討中醫藥對組織細胞的凋亡、自噬等作用以及與中醫理論聯系的相關報道也越來越多。相信，將來會有越來越多的現代醫學疾病、被中醫藥學者所熟知并進行相應的中醫藥防治的研究，中醫藥防治疾病的優勢也一定會被世界人民所認可與接受。