宮頸人乳頭瘤病毒感染的中醫藥研究進展*

劉用誠，吳冬梅

1 福建中醫藥大學 福建福州 350122

2 福建中醫藥大學附屬第二人民醫院 福建福州 350003

隨著宮頸癌篩查的普及宮頸HR-HPV檢出率日益增高，大多數的HR-HPV感染會在2年內清除，而持續性HR-HPV感染是導致宮頸病變的主要因素之一[1]。以HR-HPV感染在宮頸病變發生進展中的作用為突破口，早期篩查及早期治療成為防治宮頸病變的重要措施。目前國內外主要以宮頸癌篩查為主要手段，通過規范地隨訪，有效的風險預測，降低宮頸病變的發生和發展[2]。而在治療上目前仍然以預防性接種HR-HPV疫苗及破壞性治療為主，尚缺乏療效確切的抗HR-HPV病毒藥物，而中醫藥防治腫瘤疾病具有鮮明的特色與優勢，故現對中醫藥防治宮頸HR-HPV感染作一系統綜述，探討中醫藥在HR-HPV感染及相關疾病中的應用，旨在挖掘中醫藥潛在價值，拓展中醫藥在相關疾病的臨床應用，發揮中醫藥“治未病”優勢。

祖國傳統醫學對HR-HPV感染的認識

1 中醫診斷

中醫歷代典籍中并無“宮頸高危型人類乳頭瘤病毒”病名，主要根據其臨床表現不同可歸屬為“帶下病”“漏下病”“經斷復來”范疇。

2 中醫病因病機

中醫學雖無HR-HPV感染描述，但依據其臨床表現，以帶下異常為多見，是故現代醫家多以“帶下病”論治。縱觀醫史不乏醫家研究論述“帶下病”的病因病機，《諸病源候論》首次提從該病名，載有五色帶下，同時提出勞傷血氣，五臟虛損，沖脈、任脈二脈受損的病機。而《女科證治約旨》指出，外感六淫或內傷七情亦是致病因素。傅青主則提出濕邪為患乃帶下病的主要病因，《濟陰綱目》、《血證論》亦持相似觀點。李發枝教授[3]根據其臨床經驗提出其主要病機為濕熱瘀滯肝經，宜從肝經論治。張玉芬教授[4]則指出正氣虧虛于內，濕熱、瘀毒之邪侵犯于外的病理特點。雖歷代醫家各有其獨特見解，然究其外因不外乎濕、熱、毒邪，其內因為脾、腎臟腑功能失衡，病位主要為胞門，以沖任受損，帶脈失約為主要病機。

3 辨證分型

現代醫家應用統計學研究分析本病患者的臨床證候分布規律，蔡曉純[5]統計分析103例門診患者，發現其中脾虛濕阻證約占30.10%，濕熱內蘊證約占20.39%，腎陽虛證氣及血虧虛證各占約13.59%，腎陰虛證占12.62%，余下為氣滯血瘀證，與葉銀利[6]統計證候分布基本一致。馬秀麗[7]則回顧分析122例病例，其中40.40%為濕熱下注證，17.17%為脾虛濕盛證，濕熱瘀毒證、肝腎陰虛型證、腎虛血瘀證各約為10%，肝郁脾虛證及脾腎陽虛證占比較少。與朱麗紅[8]、趙晨曦[9]研究結果相仿。可見本病以濕熱下注證、脾虛夾濕證、濕毒內蘊證等證型為主。從側面反映上述病因病機可靠性。

HR-HPV感染的中醫治療進展

1 內治法

1.1 清熱利濕法 濕熱下注型為本病主要證型，故清熱利濕法在臨床應用較為普遍。洪丹丹[10]臨床觀察濕熱下注型患者口服加味二妙顆粒（黃柏、板藍根、蒼術（炒）、白術（炒）、白花蛇舌草、薏苡仁、土茯苓）發現，加味二妙顆粒的總有效率優于空白對照組，且能提高HPV52/58型感染者轉陰率，改善臨床癥狀和中醫證候積分。呂春亮[11]、歐陽紫婷[12]以祛濕解毒湯（苦參、蒼術、黃柏、敗醬草、芡實、白術、紅藤、土茯苓、甘草）配合干擾素為實驗組，能有效改善患者臨床癥狀，且對照組的總有效率及轉陰率低于實驗組。

1.2 健脾祛濕法 胡國華教授[13]認為，本病當責之于脾虛，脾虛的運化失職，則濕濁難去，治當健脾祛濕。殷潔[14]以健脾化濕法聯合保婦康栓陰道給藥治療HPV感染患者較保婦康栓對照組能明顯改善患者癥狀體征，提高HPV病毒清除效率，同時能調節CD4+/CD8+比值，提高免疫能力，與鄔素英[15]、高翠霞[16]研究結果相似。

1.3 益氣化濕解毒法 脾虛濕滯，與毒邪相搏于子門，病勢膠著，當治以健脾益氣，化濕解毒。郭海彬[17]觀察脾虛濕毒蘊結型患者予口服益氣化濕解毒之劑配合干擾素，較干擾素對照組能明顯提高轉陰率、降低病毒載量，提高治療總有效率。賀建明[18]研究則發現治療后3個月兩組指標無統計學差異，而6個月后在轉陰率及復發率存在統計學差異，且均優于對照組，同時能改善中醫證候積分。

1.4 扶正祛邪法 現代研究表明是HR-HPV感染發病的主要因素，而大部分均可靠自身免疫清除[1]。正所謂，“邪之所湊，其氣必虛”，正虛邪戀，邪毒留而不去，以致纏綿難愈，而致持續性感染。治當扶正祛邪。趙涵[19]觀察臨床應用貞芪扶正膠囊聯合干擾素陰道給藥治療，較干擾素組能提高轉陰率，降低病毒載量及復發率，其機制或為調節Th1/Th2平衡，進而提高免疫治療作用。崔莉[20]研究則發現能提高IFN-γ、TNF-α水平，降低IL-10水平，而IL-4變化水平無統計學意義。與三項關于加味四妙湯的研究結果相一致[21-23]。

2 外治法

外治法主要包括陰道納藥、中藥灌洗，具有局部藥物濃度高，外藥物直達病所，操作簡便，為臨床應用廣泛應用。其中應用最為廣泛的當屬保婦康栓，其主要成分為莪術油、冰片，卞美璐等人[24]研究發現保婦康栓在治療3個月停藥1個月時復查結果顯示：治療組癥狀改善率、HCⅡ轉陰率、RLU/CO比值明顯優于對照組，且細胞學結果未見明顯異常。而沈兢兢[25]研究發現治療后6個月時各組差異均無統計學意義。而在治療后12和24個月，保婦康栓組在逆轉率及轉陰率方面明顯優于其他組。季昭臣[26]對13個RCT研究，共計1424例病例進行系統評價結果顯示保婦康栓組的轉陰率和總有效率優于干擾素組。周競旭[27]觀察復方沙棘籽油栓治療宮頸HPV感染效果發現轉陰率較干擾素組顯著提高。而劉永[28]則發現未絕經治療組轉陰率顯著提高，而絕經治療組轉陰率雖高于干擾素組，但無明顯差異。馬秀麗等人[29]研究顯示紫草凝膠治療2個療程后，在臨床癥狀、病毒載量、宮頸細胞學及組織學指標方面改善優于空白對照組。

3 內外合治法

中藥內治法能有效改善患者全身癥狀，而外治法則能有效針對宮頸局部病變，故內外合治法亦廣泛應用于臨床。葉利群[30-32]研究發現中藥口服扶正解毒湯（石斛、懷牛膝、虎杖、山藥、薏苡仁、柴胡、生地、生白芍、黃柏、白花蛇舌草）配合中藥解毒散（莪術、苦參、兒茶、冰片、黃柏）宮頸上藥較中藥外用及干擾素組轉陰率明顯提高，降低HPV病毒載量，有效改善全身證候，同時發現口服聯合外用能調節機體免疫，升高 CD4+/CD8+比值，降低TNF-α、IL-18和 IL-6血清濃度。張蔚苓[33]觀察柴枳敗醬散合保婦康栓聯合治療HPV感染較空白對照組及保婦康栓治療組，能顯著提高轉陰率，改善臨床癥狀。徐如意研究魚腥草聯合中藥湯劑（黃芪、白術、薏苡仁、黨參、甘草）治療HPV感染較空白對照組能明顯提高轉陰率，但較干擾素組無明顯統計學差異。

中藥的作用機制研究

1 誘導細胞凋亡

林晨等人[34]研究發現三氧化二砷（As2O3）能誘導細胞凋亡及細胞周期阻滯。國外一項研究[35]亦發現靈芝提取物能誘導宮頸HeLa、SiHa細胞以及C-33A細胞凋亡和周期阻滯。

2 調控基因表達

多項研究[34，36]顯示As2O3能調節宮頸癌HeLa細胞c-myc基因和病毒致瘤基因的表達致使細胞阻滯。呂秀杰[37]則發現其與HPV18 E6基因表達抑制有關，不同的是Zheng Jie[38]研究發現低濃度As2O3亦抑制HPV16 HCE16/3細胞中E7基因表達。與劉嶸等人[39]研究結果相似，納米雄黃混懸液或能抑制SiHa細胞HPV16 E6和E7致瘤基因表達。而DingWencheng[40]還發現雄黃亦可抑制SiHa和S12系細胞的caspase-3基因表達，并能抑制細胞粘附和侵襲能力。以上研究均表明，其通過調控基因表達，進而誘導細胞凋亡、抑制增殖，且存在劑量-時間依賴性。

3 調控蛋白合成及表達

李桂玲[41-43]團隊深入研究發現掌葉半夏能明顯抑制CaSki和HeLa細胞的增殖、促進凋亡，其機制或為通過調控基因表達，使其抑制Bcl-2、E6蛋白合成，上調Bax、P53蛋白合成，下調Bcl-2/Bax比值，逆轉細胞的快速增殖特性，致使細胞發生凋亡。與一項丹參酮的研究結果相仿[44]。

4 抑制端粒酶活性

呂秀杰[37]發現As2O3能抑制端粒酶活性，無獨有偶肖靜[45]對研究疣毒凈治療的宮頸HR-HPV感染療效，亦發現端粒酶活性降低，或與下調了hTERT基因表達相關。

5 調節傳導通路

李桂玲[46]研究發現掌葉半夏能阻斷MAPK/ERK的信號轉導通路，致使胞漿蛋白磷酸化減弱，進而影響基因表達，抑制細胞增殖。無獨有偶，張小燕[47]、商宇紅[48]研究保婦康栓對HPV病毒抑制機制，結果顯示其或可通過抑制E6、E7基因表達，使得P53和Rb通路激活，從而抑制CaSki和H8細胞的增殖，發揮其抗HPV活性。

6 增強免疫力

程艷香[49]二黃散能重新構建細胞的免疫功能，使得免疫平衡得以恢復，以清除HR-HPV。黃海霞[50-51]發現掌葉半夏提取物亦能調節免疫平衡，通過誘導CD4+T細胞分化為Th1型，調節Treg/Th17比值，起到免疫治療作用。

結語與展望

總覽文獻，祖國傳統醫學典籍并無本病診斷，臨床醫家多以“帶下病”論治，治法繁多，具有改善中醫證候，提高轉陰率，降低病毒載量等臨床療效，藥理學研究亦顯示中藥具有調節機體免疫，調控基因表達，誘導細胞凋亡等作用機制。臨床研究文獻雖較為豐富，但多為國內研究，缺乏國外研究，或存結果偏倚，亦缺乏高質量的臨床研究。而藥理研究方面多為單一成分研究，而中藥成分復雜，其作用機制或非單一途徑，或為多途徑的綜合作用。是故，尚需深入臨床藥理學研究，明確作用機制，為中醫藥治療本病提供依據。