長鏈非編碼RNA在卵巢癌的調控機制及中西醫治療研究進展*

陳乙香，洪金妮，陳捷

1 福建中醫藥大學 福建福州 350122

2 福建中醫藥大學附屬人民醫院 福建福州 350004

卵巢癌（Ovarian cancer，OC）是一種婦科常見惡性腫瘤，其發病初期隱匿、病程進展快，我國每年新增OC病例52971例，死亡30886例，且呈現逐年增漲的趨勢[1]。OC的發病機制尚不清楚，亦缺乏有效治療手段。研究發現，長鏈非編碼RNA（Long non-coding RNA，lncRNA）參與OC細胞的增殖、遷移、侵襲、凋亡、衰老等生物過程[2，3]，lncRNA有望成為OC新的治療及預防靶點[4]。近年來，中西醫藥物通過調控lncRNA治療惡性腫瘤的研究日益增多，但缺乏系統的總結和歸納。基于此，本文就lncRNA調控OC及中西醫藥物對其作用的研究進展進一步綜述，以期為中西醫治療OC的研究提供理論基礎。

lncRNA與卵巢癌的關系

lncRNA是由200個以上長度的核苷酸組成的無開放閱讀框的非編碼RNA序列，它可以調控親本基因和翻譯，調控多種細胞活動，如細胞生長、增殖、凋亡及上皮-間充質轉化、血管形成及耐藥等，與腫瘤的發生發展密切相關[5-7]。目前研究發現與OC有關的lncRNA 主要有 NEAT1[8]、HOTAIR[9]、MALAT1 等[10]。

1 核富集轉錄體1 （Nuclear enriched abundant transcript 1，NEAT1）

NEAT1是由多發性內分泌腺瘤綜合征1型基因位點轉錄，分別有長約3.7kb的NEAT1-1和長約23kb的NEAT1-2兩個亞型，主要富集于細胞核中，是形成與維持細胞核亞結構的關鍵lncRNA[11]。

Chen等[12]發現，與相應的鄰近正常組織相比，NEAT1在OC組織中上調，且NEAT1的表達水平與FIGO分期、腫瘤等級和遠處轉移呈正相關，它的高表達與OC患者的預后不良有關。Ding等[13]發現，NEAT1通過增加細胞S期促進增殖，抑制細胞凋亡，負調控miR-34a-5p在OC中發揮致癌作用。進一步研究發現，miR-34a-5p可以直接靶向BCL2并抑制其表達。此外，NEAT1敲低抑制BCL2表達，而抗miR-34a-5p顯著減輕si-NEAT1對BCL2表達的抑制作用，提示NEAT1通過miR-34-a-5p/BCL2軸調節OC細胞的增殖和凋亡，闡明了NEAT1作為OC中的致癌因子的潛在機制。Lihua等[14]發現，OC細胞的 轉 移相關 基 因（Ras homolog gene family member，Rho）和Rho相關蛋白激酶1 （Rho associated coiledcoil containing protein kinase 1，ROCK1）與腫瘤細胞遷移和侵襲有關。Liu等[15]通過收集67例OC患者的OC標本和癌旁標本，發現NEAT1和ROCK1分別在其3′-非翻譯區與miR-382-3p結合，且共享同樣的結合位點，抑制NEAT1可抑制OC細胞的ROCK1，NEAT1的過表達和miR-382-3p的抑制可促進ROCK1的表達及其介導的遷移和侵襲。此外，過表達NEAT1對ROCK1的促進作用可被miR-382-3p類似物逆轉。提示NEAT1通過調節miR-382-3p/ROCK1軸促進OC細胞的轉移。

2 HOX 基 因轉 錄 的 反 義 RNA（HOX transcription antisense RNA，HOTAIR）

HOTAIR長度約為2.2kb，位于HOXc基因簇的12q13染色體區域內，它通過改變染色質狀態和表觀遺傳修飾調控基因表達[16]。李洋等[17]收集183例OC患者術前血清，發現OC患者血清中lncRNA HOTAIR的表達較健康者血清中的表達顯著升高，提示lncRNA HOTAIR對OC具有良好的預測作用，有望成為OC早期診斷的分子標志。CCND1和CCND2屬于D型細胞周期蛋白家族，被認為是人類癌癥的啟動子，二者表達的升高與癌癥轉移有關[18-20]。Chang等[21]發現，CCND1和CCND2在OC組織中高表達，其表達與HOTAIR表達呈正相關。此外，在OC中CCND1或CCND2的過表達，會降低miR-206的抑癌作用。提示HOTAIR通過負調節miR-206的表達并刺激OC細胞的增殖、細胞周期進程、遷移和侵襲來促進CCND1和CCND2的表達。Wang等[22]研究發現沉默lncRNA HOTAIR可以減少自噬體的形成，并且減少LC3-Ⅱ、ATG3和ATG7的表達，增加哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）的表達，提示HOTAIR可以促進癌癥患者的自噬。

3 轉移相關肺腺癌轉錄本 1（Metastasis associated in lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）

MALAT1是最早發現的與癌癥相關的lncRNA之一，其各種調節機制與癌癥進展有關[23]。Jin等[24]通過研究 64 例上皮性卵巢癌（Epithelial ovarian carcinoma，EOC）組織和 30例正常卵巢組織，發現MALAT1在OC細胞系中上調，在MALAT1表達較低的組中5年總生存率較高。Liu等[25-26]發現MALAT1在SKOV3ip中過表達，抑制MALAT1可顯著抑制SKOV3 OC細胞的致瘤性，調節細胞增殖、轉移和凋亡。此外，MALAT1沉默可抑制上皮到間充質轉化相關基因和金屬蛋白酶的表達，其中的機制可能與調節P13K/AKT信號通路有關。

中西醫藥物通過調節lncRNA治療卵巢癌

1 西醫藥物調節lncRNA治療卵巢癌

lncRNA H19在癌癥組織中高表達，在周圍正常組織中的含量幾乎檢測不到。Mizrahi等[27]利用H19這一特性，把H19作為調節序列，以白喉毒素A鏈（Diphtheria toxin A chain，DTA）作為毒性基因，組成白喉毒素A-H19啟動子（DTA-H19），在裸鼠皮下荷瘤模型內注射構建好的DTA-H19質粒后，質粒中DTA的表達被激活而特異性殺傷OC細胞，這為LncRNA靶向治療腫瘤的研究奠定了基礎。Yan等[28]指出二甲雙胍可以介導DNA甲基化，拮抗lncRNA H19，進而抑制OC細胞轉移、侵襲，其作用機制與H19/let-7軸相關。Liu等[29]發現卡鉑和多西他賽的混合物是lncRNA PVT1的誘導劑，可有效殺傷OC細胞。Zhang等[30]研究表明迷迭香酸通過誘導細胞凋亡、抑制細胞遷移和調節lncRNA MALAT1表達，產生有效的抗OC細胞活性。血紅素堿通過調節lncRNA CASC2-EIF4A3軸和/或抑制NF-κB信號傳導或PI3K / AKT / mTOR 途徑也能在 EOC 細胞中表現出抗腫瘤作用，可作為EOC的潛在治療劑[31]。

2 中藥調控lncRNA抗惡性腫瘤

許多中藥活性成分如姜黃素、紫草素等可以通過調控lncRNA達到抗惡性腫瘤的作用，目前關于中藥活性成分抗惡性腫瘤主要集中于前列腺癌、肝癌、乳腺癌等，關于抗卵巢癌的研究尚少，本文通過對中藥活性成分治療惡性腫瘤進行總結研究，以期為中醫藥治療OC提供新思路。

2.1 姜黃素 姜黃素是從植物姜黃里提取出的一種化合物，它在姜黃中所占比例最高，是某些姜科植物根莖中特有的。目前發現，姜黃素是一種廣譜抗癌藥物，并具有廣泛的生物學功能，包括抗癌、抗病毒、抗氧化、抗炎等[32]。其抗腫瘤作用與調節多種lncRNAs和miRNAs相關。研究發現，它能抑制lncRNA-ROR，上調miR-145表達，降低細胞周期蛋白Ccnd1和Cdk4，以及Oct4、CD44和CD133等干細胞標記物，進而抑制人前列腺癌干細胞的體外增殖、侵襲和細胞周期停滯[33]。姜黃素還能通過上調lncRNA AK125910表達誘導肝癌細胞凋亡[34]。姜黃素能抑制HCC細胞增殖和侵襲、促進HCC細胞凋亡，其部分機制與調控HOTAIR[35]和miR-200a/b[36]的表達相關。

2.2 紫草素 紫草素是一種天然茶醌類衍生化合物，存在于中藥紫草根中，具有抗腫瘤、抗炎等作用[37-38]。研究[39]顯示抗他莫昔芬的MCF-7R乳腺癌細胞中存在lncRNA uc.57低表達和BCL11A高表達。紫草素能通過上調 lncRNA uc.57，下調 BCL11A，抑制 PI3K / AKT和MAPK信號通路，從而增強他莫昔芬的敏感性。

2.3 青蒿琥酯 青蒿琥酯是從青蒿中分離得到的青蒿素的衍生物，對腫瘤細胞具有很強的細胞毒性[40]，對多種惡性腫瘤具有明顯的增殖抑制作用[41]。Zhang等[42]發現，青蒿琥酯抑制子宮頸癌轉移和HOTAIR表達。HOTAIR的過表達部分抑制青蒿琥酯對子宮頸癌細胞的抗轉移作用。此外，HOTAIR可以與COX-2相互作用以正向調節COX-2的表達和催化活性，COX-2的過表達逆轉了HOTAIR敲低對Hela細胞遷移和侵襲的影響。另外，青蒿琥酯下調lncRNA UCA1水平，參與下游 miR-184 / Bcl-2信號通路，抑制細胞增殖和侵襲，誘導凋亡，從而改善前列腺癌患者的不良預后；且這種作用能被lncRNA UCA1高表達所逆轉[43]。由此可見，青蒿琥酯能從lncRNA-miRNA-mRNA的網絡層面發揮抗腫瘤機制。

總結與展望

OC的發病機制尚未明確，治療手段也十分有限，主要以手術為主。因此，明確OC的發病機制及尋找OC治療的新靶點迫在眉睫。研究發現，以lncRNA NEAT1為代表的部分lncRNA與卵巢腫瘤細胞的增殖、轉移、血管形成及耐藥等密切相關，提示lncRNA有望成為OC早期治療的新靶點。此外，中藥通過調控lncRNA抗惡性腫瘤的研究取得了較大進展，中藥通過lncRNA防治卵巢癌有望成為OC早期治療的新方向。本文通過總結lncRNA與OC的關系以及中西醫藥物對其作用的研究進展，以期為中西醫通過調節lncRNA治療卵巢癌的研究提供理論基礎。