輕度認知功能障礙與中醫證候相關性研 究 進 展*

鄒敏燕，柏亞妹，楊 穎，徐桂華，宋玉磊

（南京中醫藥大學護理學院，江蘇 南京 214000）

輕度認知功能障礙[1-2]（mild cognitive impairment，MCI）是一種處于正常衰老與阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）癡呆期的過渡性臨床綜合征，患者存在輕度認知功能障礙，但處于此階段的MCI患者腦組織中已經發生AD標志性病理變化，若不及時干預，發展到癡呆將會對患者日常生活造成嚴重影響，加重社會負擔。隨著我國老齡化逐步加劇，MCI發病率逐年上升，如何早期發現和干預MCI已成為國內研究熱點。目前，西醫學治療MCI效果欠佳且缺乏特異性[3]，而中醫學通過辨別證候，對MCI患者進行針對性干預和治療，可達到良好的效果。其中證候是中醫對疾病某一階段的病理概括，是中醫辨證論治的關鍵環節[4]，故深入探究MCI與中醫證候的相關性，從而指導臨床治療顯得尤為迫切。因此本文就中醫學對MCI的認識，MCI證候分布規律，MCI證候和認知功能、生物標志物的關系進行論述，以期為臨床早期干預MCI提供科學指導，提高臨床療效。

1 中醫學對MCI的認識

1.1 MCI的病名 中醫學中并沒有MCI相對應的具體病名，現代醫學普遍認為其屬于“善忘”“好忘”“喜忘”“健忘”等神志病范疇[5-6]。《黃帝內經》最早出現“善忘”“喜忘”等記載，《備急千金要方》載有“好忘”，《太平圣惠方》首次提出了“健忘”一詞，之后各代醫家沿用至今。

1.2 MCI的病位及病因病機 中醫學認為，MCI多是由于久病耗損、年邁體虛、飲食不節、七情內傷等病因，導致臟腑功能失調，氣血津液輸布失常，使腦失所養，加之風、火、痰、瘀等病邪為患，日久蘊結壅滯，釀生濁毒，損傷腦髓，元神失養，神機失用而為病[7]。本病病位在腦，與腎、心、肝、脾關系密切，其中腎精虧虛是核心[8]。《素問》云:“腎為先天之本，腎藏精，髓乃腎精所化。”《靈樞》又云：“腦為髓之海，髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥。”可見若腎精不足則髓海空虛、腦失所養，而有健忘。

2 MCI的中醫證候研究進展

2.1 MCI中醫證候分布規律研究進展 田金洲課題組[9-11]通過查閱文獻形成《輕度認知損害臨床研究指導原則（草案）》[12]（以下簡稱草案），并確立MCI常見證候是脾腎虧虛證、氣血不足證、痰濁蒙竅證、瘀血阻絡證、陰虛陽亢證、熱毒內盛證及腑滯濁留證。2011年，彭曉紅等[13]在草案基礎上研究MCI中醫證候規律，發現5種中醫辨證分型中脾腎虧虛證、氣血不足證、痰濁蒙竅證最為常見。2017年，李軼璠等[14]采用草案進行中醫辨證，研究不同年齡組MCI患者中醫證候的分布規律，發現老年組MCI患者主要表現為腎精虧虛、氣血不足等虛證，而非老年組則主要表現為痰濁、瘀血等實證。該草案運用廣泛，但在確立MCI證候時主要參考了血管性癡呆研究，對MCI患者的適用性還有待證實。并且十余年間該草案未做過任何更新和完善，其對現今社會狀態下的MCI患者的適用性有待進一步的探究。

高胤桐等[15]通過檢索各大數據庫中MCI相關文獻，經術語規范后對其證候進行統計分析。結果顯示，常見證候為痰濁蒙竅證、腎精虧虛證和氣血兩虛證，與既往研究[16-17]結果一致，但該研究發現常見證候中以痰濁證為主，而既往研究以腎精虧虛證為主，究其原因，可能與以往研究者均采用臨床研究方法，主要對某一地區的MCI患者開展研究，存在片面性和局限性有關。余忠海[18]收集458例MCI患者的中醫四診信息，經數據分析獲取其證素并通過證素組合形成證候，發現MCI主要中醫證候類型是腎精虧虛證、痰蒙心竅證和心氣虛證。另外，該研究對多個神經心理學量表與MCI各中醫證候積分進行偏相關分析，并對其四診信息進行數據因子分析，得到各四診信息的權重系數，再結合各證候所屬癥狀，最終建立MCI各證候積分模型，為辨別證候提供了可靠支撐。從以上研究發現，對MCI證候的研究從依賴經驗、主觀辨證轉向依靠文獻統計、結合數據分析，可視化、科學化研究過程和研究結果提高了研究的科學性，增加了研究的說服力。

從上述研究可見，關于MCI常見證候的研究結果逐漸趨于一致，主要為痰濁蒙竅證、腎精虧虛證、氣血兩虛證。由于MCI證候診斷存在主觀性，其診斷標準、證名尚不統一，目前也有部分學者開始通過規范術語、結合文獻和科學的統計學方法進行研究，有利于MCI辨證分型的規范化和科學性，但缺乏大樣本的數據研究，需進一步的探討。

2.2 MCI認知功能與中醫證候相關性研究進展 近年來，為了更精準地指導臨床治療MCI患者的認知損害，有部分學者開始探索認知水平特征與中醫證候的相關性。

劉峘等[11]運用簡易精神狀態檢查表（MMSE）、韋氏成人智力量表（WAIS-R）評估患者整體神經心理學水平，研究總體認知功能與中醫證候的相關性，研究發現，神經心理學測試得分與中醫證候積分呈負相關，即神經心理學測試得分越高，中醫證候積分越低，反之亦然。表明相關致病因素會加重認知損害，提示消除這些致病因素有助于改善認知功能。石燕芳等[19]對100例MCI患者進行MMSE評分、畫鐘測驗和韋氏邏輯記憶亞測驗，結果顯示，腎精虧虛證、痰濁阻竅證得分與畫鐘測驗得分呈強負相關，氣血虧虛證得分與總體認知評分和韋氏邏輯記憶亞測驗得分呈強負相關，證實中醫證候和認知功能存在明顯相關性。

為進一步探索中醫證候和認知損害的相關性，石義容等[20]借助MMSE、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）等神經心理學量表研究MCI患者記憶力、語言、計算力等不同認知功能與中醫證候的相關性，結果顯示，氣血不足證、瘀阻腦絡證、陰虛陽亢證和腑滯濁留證MCI患者容易出現記憶、語言功能障礙，其中氣血不足證、腑滯濁留證患者還易出現視空間、執行能力障礙。張田麗等[21]研究也發現腎精虧虛證、痰濁阻竅證和肝陽上亢證與注意力、計算力存在負性關系，腎精虧虛證與視空間、執行力存在負性關系，瘀血阻絡證、肝陽上亢證與命名存在負性關系。由此發現，MMSE、MoCA等神經心理學量表可測量MCI患者不同認知水平的損害程度，且不同證候MCI患者損害認知水平存在偏向性，這提示臨床辨證時可結合上述量表綜合辨證，為提高MCI準確辨證提供新的參考方向。

由以上研究結果發現，MCI患者的認知水平與其各證候存在強相關性，不同證候對應不同認知損害特點，如腎精虧虛證和痰濁阻竅證MCI患者容易出現記憶和語言功能障礙，這提示臨床可以通過早期辨證，從而對不同證候的患者進行對應認知功能訓練，以達到延緩或治愈其認知損害的效果，但目前研究尚處于起步階段，還需要進一步深入探究。

2.3 MCI生物標志物與中醫證候相關性研究進展 生物標志物可以反映MCI進程中特征性的代謝異常[22]，被認為是能輔助MCI診斷的指標，研究其與MCI證候的相關性可對MCI的機制、診斷、療效評價進行客觀化了解，推動MCI的辨證與臨床治療的發展。

2.3.1 血脂及血同型半胱氨酸（Hcy）有研究指出血脂代謝異常、血Hcy水平變化與MCI的發病有關[23-24]。其機制可能與腦血管損傷、促神經變性及直接神經毒性機制有關[25-26]。深入研究發現[27-28]，MCI患者的血清膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）和Hcy含量明顯高于正常人群，故有學者嘗試開展MCI患者的血脂水平與中醫證候的相關研究。王俠金[29]研究發現痰濁阻竅證MCI患者TC和LDL水平最高。王彩娟[30]研究得出痰濁阻竅證患者TC、TG、LDL-C水平明顯高于其他證候患者，證實了王俠金的觀點。同時，王彩娟發現腎精虧虛證MCI患者血Hcy水平明顯高于其他證候者。王晶[31]在血脂方面與王俠金、王彩娟持相同觀點，但在血Hcy水平升高的情況下，他認為MCI患者的中醫證候更傾向于氣滯血瘀證，而非腎精虧虛證。

從上述試驗結果可知，MCI痰濁阻竅證患者血TG、LDL-C水平往往較高，故血TG、LDL-C可能是MCI痰濁阻竅證發生的危險因素，可作為本證候辨證的生物學客觀指標。血Hcy結果存在差異，推測與研究者對MCI中醫證候分型不統一、類似試驗較少、結果存在一定誤差有關，故血Hcy是否可作為某一證型的標志性診斷指標還需要大量數據支持。

2.3.2 血清腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF） 目前，有研究[32-33]表明血清BDNF對認知有保護作用，故有部分學者開始進行血清BDNF與MCI的關系研究。

到目前為止，關于MCI患者的血清BDNF水平研究結果并不一致。張蘭娥等[34]發現MCI組患者血清BDNF水平較正常對照組升高。劉宇明等[35]卻發現MCI組患者BDNF水平顯著低于正常對照組。在進一步的研究中，裴瑜等[36]與劉明宇研究結果一致，并發現脾腎虧虛證MCI患者血清BDNF水平明顯低于非脾腎虧虛證者，提示脾腎虧虛證患者可通過溫陽益氣、健脾補腎來改善腦內BDNF水平，從而改善其認知功能。

出現以上結果，可能與研究樣本量較小、未排除假性認知功能障礙有關。且目前對血清BDNF水平是否能代表腦內水平尚無明確定論，BDNF致病機制尚待進一步的研究揭示。

2.3.3 腦脊液標志物 大量研究[1,37]證實，若患者腦脊液中的Tau蛋白含量升高，Aβ1-42及Ach含量下降，提示存在MCI。李軼璠等[38]在此基礎上探討痰濁阻竅證與腎精虧虛證MCI患者腦脊液標志物的分布規律，發現痰濁阻竅證MCI患者Tau蛋白、Aβ1-42、Ach含量均高于腎精虧虛證者，可為這兩種證候的辨證分型提供客觀依據。另外，由于Ach屬于腦內精微物質，與腎藏精的生理功能有關，故腎精虧虛時該物質下降更明顯，推測Ach的減少是MCI腎精虧虛證的一個標志性因素，可作為該證候辨證的客觀指標。由于腦脊液處于腦內，其標志物可較準確地反映大腦的病理改變，可及時發現并干預MCI。但是，目前關于MCI不同證候與腦脊液標志物的相關性研究極少。并且，腦脊液采集創傷較大，一定程度上阻礙了研究的進展，未來可在探索減少創傷新技術的基礎上進一步研究證實Tau蛋白、Aβ1-42對辨證分型的價值。

目前國內有關MCI證候與生物標志物相關性的研究尚處于個別研究階段，且普遍存在樣本數量有限、數據準確性不高和實驗結論差異大等問題。另外，MCI患者的證候不同，其標志物可能會發生變化，故探究MCI特異性客觀指標并非易事，若發現某一證候可靠的生物標志物，將對該證候的診斷、臨床用藥、療效觀察具有重大意義，故需要研究者繼續深入探索。

3 總 結

近年來，MCI與中醫證候的相關性研究取得了一定成果，其常見證候類型逐漸明確，初步探究了證候與認知損害、生物標志物的關系，然而仍存在一定的問題。首先MCI中醫診斷標準不統一，證名繁多、復雜、混亂，臨床辨證分型多依賴于患者主觀癥狀與醫生的臨床判斷，缺乏統一、精準、可操作性強的客觀性指標，導致辨證分型與臨床實際不符，研究缺乏可靠、有效的數據支持。其次，MCI特異性生物標志物與中醫證候研究多為小樣本、單中心的個案報道，結論不一，可信度不高，且MCI的發病機制及影響因素尚不明確，給尋找MCI特異性生物標志物造成阻礙，為進一步探索MCI與中醫證候的相關性，發揮中醫藥優勢，應將傳統中醫學理論、辨證方法與現代技術相結合。對于規范MCI的中醫辨證分型，筆者認為，應將中醫辨證與科學的統計學方法（如潛變量分析等）相結合，探討四診信息、證素分布規律，為MCI中醫辨證提供客觀數據支持。同時結合血液檢測、腦脊液檢查等現代醫療手段進行大樣本、多中心的流行病學調查，并參考臨床權威專家意見，通過大規模的臨床調查，確定MCI中醫臨床診斷及辨證標準，提高辨證分型的客觀性與真實性。尋找MCI單一證候的特異性生物標志物應在明確MCI發病機制的基礎上，創新標本采集手段、減少創傷的條件下，進一步深入探索。