探討中醫“既病防變”理論與自噬在宮頸癌前病變防治中的微觀聯系*

楊嘉雪，陳 梅，李 楠，朱虹麗，白 俊，劉安琪，趙 鑫

（1.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712000；2.陜西中醫藥大學附屬醫院，陜西 咸陽 712000）

宮頸癌是女性生殖道發病率最高的惡性腫瘤，近年來發病呈上升及年輕化的趨勢[1]，其中我國每年新發病例數高達13.15萬，死亡人數約5.3萬[2]，可見宮頸癌對女性健康產生著巨大的威脅。宮頸癌前病變是宮頸上皮發生組織學異常病變的慢性過程，即宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN），該病變狀態持續存在，將增加癌變風險。中醫自古就有“治未病”的獨特防治觀，即重視未病先防，既病防變，已變防漸。宮頸癌前病變時期具有一定的病變可逆性，是防治宮頸癌的關鍵時期[3]，而宮頸上皮細胞已形成病變，當屬“既病”，積極采取措施防其進一步加重，甚至癌變，屬“防變”范疇。近年來細胞自噬成為各學者的研究熱點，自噬在宮頸癌前病變過程中可產生一定的積極防治作用。筆者基于對中醫既病防變理論內涵的認識，發現自噬機制所發揮的效用與其具有微妙的聯系，從而進一步探討自噬下中醫藥防控宮頸癌前病變的可行思路，以期為中醫藥防治宮頸癌前病變提供一定的理論依據。

1 中醫既病防變的思想內涵

“既病防變”是傳統預防醫學的中間環節，指已然發生的疾病，應及時干預，防止其繼續傳變發展。《素問·陰陽應象大論篇》曰：“故邪風之至，疾如風雨，故善治者治皮毛，其次治肌膚，其次治筋脈，其次治六腑，其次治五臟。治五臟者，半死半生也。”疾病的發生與傳變有著由淺入深、由輕到重的規律性，提醒醫者要在病邪“至”的早期，就積極采取措施，盡可能阻止疾病的繼續深入。張仲景以《黃帝內經》為基，繼續闡述和升華了既病防變思想，其言“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，借助臟腑的傳變規律，提出了具體的防治措施，即根據已病的臟腑，結合五行相生相克規律，有預見性和針對性地對即將受傳的臟腑進行干預來截斷病勢，防止其蔓延加重。之后葉天士又提出了“先安未受邪之地”的策略，進一步擴充了“既病防變”的防治思路，不拘泥于遵守五行臟腑傳變規律，而認為凡“未受邪之地”均應予以安正固本。

中醫既病防變思想在歷代醫家的傳承和發揚下逐步成熟，它與現代腫瘤病學三級預防中的第二級預防不謀而合，均是在癌腫尚未形成之前及時發現和干預。越來越多的學者針對腫瘤的治療觀念也正在向“預防為主、防治結合”的戰略上靠近。而預防宮頸癌的關鍵時期就聚焦在宮頸癌前病變階段，此階段患者的臨床表現并不典型，病情極容易被忽視，但具有逆轉性，是宮頸癌防治的轉折點。當下宮頸癌知識廣泛普及、防癌篩查工作深入發展以及現代檢查手段不斷進步，一定程度上貫徹了治未病的思想，為“早發現”提供了更多可能，但“早治療”還需要我們大規模地探索，在既病防變的思想基礎上，發揮中醫藥優勢特色，尋求防治新靶點。

2 自噬與宮頸癌前病變

細胞自噬是廣泛存在于真核生物中的一種特殊的自我降解保護機制。當細胞受某些外源性刺激（如缺氧、營養匱乏、感染等），胞質內產生的自噬體包裹細胞內受損或有害的細胞器及大分子物質，逐漸延伸并與溶酶體融合，溶酶體內的酸性水解酶最終將這些內容物分解為氨基酸和ATP來供給和維持細胞的生存代謝。自噬實現了物質能量的循環再利用及細胞的更新，有助于維持機體內環境穩態。細胞自噬的背后有一套龐大而復雜的調控系統，整個過程需要自噬相關基因（ATG）、各種信號通路及信號因子等在不同階段發揮不同作用，共同配合完成。如自噬相關基因編碼的蛋白在自噬體的形成、延伸及與溶酶體膜融合過程中發揮著作用[4]；PI3K/Akt/mTOR信號通路作為自噬過程中最經典的一條信號通路，起到抑制自噬的作用；AMPK/mTOR通路可通過自身磷酸化促進自噬的發生，PTEN、p53、RB等多種抑癌基因能通過mTOR信號通路參與調節自噬，進而抑制腫瘤的發生[5-6]。

諸多研究證實，自噬與腫瘤密切相關，自噬對腫瘤的發生發展具有雙向調節作用，即在腫瘤形成之前或早期，自噬會被上調，加速胞內蛋白質的分解，并促進細胞內受損物質的吸收，防止發生毒性堆積引發突變來促進腫瘤形成。當腫瘤達到成熟或處于中后期，細胞自噬又會成為一種自我保護性的生存途徑，保護腫瘤細胞在低氧、缺乏營養的環境下維持生存，從而促進腫瘤的生長[7]。宮頸癌前病變發展成為宮頸癌的這一病變過程，細胞自噬同樣發揮著特殊效應。高危型人乳頭瘤病毒（HPV）持續感染是誘導CIN的重要因素。有研究表明，早期HPV感染宮頸細胞，可誘導宿主細胞啟動自噬并清除病毒[8]。自噬相關基因Beclin1具有誘導細胞自噬的作用，其在宮頸上皮組織中的異常表達與CIN不良預后有關。王贊宏[9]通過免疫組化SP法檢測到，正常宮頸組織Beclin1的蛋白表達明顯高于宮頸癌組織，表明細胞自噬缺失可促使正常宮頸細胞向癌細胞轉變。譚冬梅[10]研究發現，自噬相關基因ATG12可能參與宮頸癌的發生發展，其在宮頸高級別病變期病變組織中表達較正常宮頸組織有所下降。彭成清等[11]則以影響自噬活性的基因AMBRA1為切入點，發現自噬基因AMBRA1表達下降可能促進宮頸癌的形成。綜合這些研究成果，說明細胞自噬與CIN的發生、發展及轉歸的過程密不可分，通過各種途徑上調自噬來抑制宮頸細胞惡變或許成為新的預防宮頸癌的靶點。

3 既病防變理論與自噬的微觀聯系

既病防變是中醫對于疾病發生之時的一種智慧的應對策略，它包含了兩層含義，一是早期治療，二是防止傳變。基于CIN轉歸的雙向性及自噬效應的兩面性，借助現代分子理論，結合中醫微觀辨證，自噬對CIN的發生發展可能存在一定微觀聯系，以自噬為切入點的早期干預，不失為防治宮頸癌前病變的可行策略。

3.1 既病早治，扶正制邪與自噬 明確宮頸癌前病變的病因病機是早期治療的先決條件，中醫古籍并無“宮頸癌前病變”之名，根據患者較常見的臨床癥狀體征，如陰道排液增多、性交出血或接觸性出血等，中醫常將其歸為“帶下病”“崩漏”等范疇，其病發多與房事不潔、頻繁不良孕產史、早婚多產等有關，以上行為長期存在，易生氣滯、痰瘀、濕濁、熱毒等邪氣，《素問·評熱病論篇》曰：“邪之所湊，其氣必虛。”邪盛搏結，日久漸積，加快了正氣的消耗而致“虛”，從中醫宏觀辨證角度出發，正虛是CIN發病之本，邪盛為其標，正氣虛損為毒邪的入侵及蔓延創造了條件，反之，邪盛亦會加劇正虛。

宮頸癌前病變這數年乃至數十年的時間窗口期里，正邪交爭的狀態長期存在，正氣相當于人體的保護性屏障，正氣的虛實決定了邪氣能否侵入、潛伏及誘導發病，是CIN產生的關鍵所在。“當其位則正，非其位則邪”，正常的自噬作為維持內環境穩態的平衡機制，一定程度上與人之正氣相類。而對于“邪”，一可認為是不正常的細胞自噬，自噬太過或不及，即“非其位”，這將打破原有的內環境穩態，若自噬過度誘導，則會損傷正常的細胞器，加速代謝及耗能，總體為過度亢奮的狀態，與中醫之陽化太過、陰化不足相通，因而加速疾病的進展。若自噬不足，細胞的更新能力弱，易引起痰瘀毒邪的堆積，同樣是宮頸癌前病變持久不愈的根源。“邪”亦可指外來毒邪（如HPV）或內生實邪（如痰瘀）本身，“邪氣留止，積聚乃成”，這些有形之邪需要正常的自噬機制（正氣）對其進行清除、對抗，自噬功能的正常發揮，正氣充足，是抵御外邪、截斷病勢的重要基礎。黃麗瓊等[12]認為，促進新陳代謝的自噬過程，可看作是中醫學“精化氣”的氣化過程，胞質內待清除的內容物為“精”，在溶酶體的分解下產生的新能量為“氣”，合成的蛋白質等物質供給細胞營養及生存，是“氣化”的微觀體現。氣化能夠推動人體臟腑功能活動、經絡信息傳導、氣血津液輸布等生命活動[13]。亦有研究發現，自噬能力隨著年齡的增加會逐漸減弱[14]，這與正氣隨年齡增加而衰減的規律不謀而合。朱丹溪言：“善治邪者，必先養正。”宮頸癌前病變早期臨床癥狀較輕，纏綿難愈，癌變風險長期存在，抓住早期治療的時機，尋找可控靶點調控自噬，既是“扶正”的體現，又有利于提高細胞代謝清除能力，達到“祛邪”的效應，為控制甚至扭轉CIN提供可能。

3.2 防變先安，平衡陰陽與自噬 防止傳變是既病防變思想的更高層次要求，要求醫者的關注點不僅僅在宮頸癌前病變當下本身，更要未雨綢繆，避免宮頸上皮細胞病變范圍擴大、HPV感染種類增多甚至癌變等。既病防變思想中的“先安未受邪之地”，是防止傳變的直觀舉措，它是基于中醫五行學說、臟腑學說，對病變即將傳變到的病位臟腑提前兼顧。延伸“先安未受邪之地”之內涵，它體現著一種對疾病的預見能力，需要醫者對疾病的整個過程及轉歸有一個很好的把握和判斷，多層面多角度進行調節。而“陰平陽秘”是人體的最佳狀態，疾病的發生歸根到底是各種病理因素致機體陰陽失衡，宮頸癌前病變患者癌腫尚未形成，可見的病變范圍雖在局部，但通常患者存在臟腑功能失調、陰陽失衡的全身性表現，“陰陽”是評估機體穩態的參量，平衡機體整體的陰陽平衡是防病治病的大方向，調節人體整體微環境是中醫預防腫瘤的優勢[15]。近年來，眾多學者將自噬與中醫陰陽學說相聯系，丁莉等[16]認為自噬活動的正常是陰陽平衡的體現，自噬調控網絡有正性調控機制（陽）和負性調控機制（陰），機體既有促進自噬（陽）的一面，也有抑制自噬（陰）的一面。若自噬功能不足（陽虛），則陽不制陰，易遭邪毒（陰）堆積。宮頸癌前病變狀態自噬活動下降，“自潔”功能受到影響，該狀態持續存在，機體失去陰陽平衡穩態，病變則容易進一步深入。故欲“防止傳變”“先安未受邪之地”，需要我們正確認識宮頸癌前病變的病因病機及傳變規律，認清病變不同階段的自噬分子機制，整體上可遵循平衡陰陽的方法，使自噬功能穩定正常發揮，來達到防止病邪深入的目的。

4 中醫藥防治宮頸癌前病變及調控自噬

隨著中醫藥的廣泛應用和研究，中醫藥在防治疾病方面的效力日益凸顯，基于中醫學對自噬不斷深入的認識，中醫藥對細胞自噬的調節作用備受關注，其中包括中藥成分、單味中藥、中藥復方等，來治療和預防癌變。劉發英等[17]通過體外實驗，發現中藥莪術分離出的莪術醇能明顯抑制人宮頸癌SiHa、HCC94細胞增殖，誘導細胞自噬和凋亡，一定程度上可以預防宮頸癌。陳海麗等[18]通過體外培養人宮頸癌（Hela）細胞，觀察到中藥復方兒黃散可以有效逆轉CIN，并進一步深究發現兒黃散可抑制Hela細胞增殖。許秋菊等[19]發現麥冬皂苷B可通過抑制Akt/mTOR信號通路誘導HeLa細胞自噬。李光榮通過基礎實驗研究證實，中藥內服配合宮頸Ⅰ號栓能有效抑制HPV感染，有助于宮頸癌前病變細胞轉向正常細胞，防止癌變發生[20]。李薇[21]通過臨床觀察研究發現，中藥保婦康栓能夠抑制HPV感染，它能夠使病毒DNA數降低，并減輕患者的臨床癥狀。也有文獻報道證實了一些單味抗腫瘤中藥與自噬的相關性，如雷公藤、蟾酥等可以提升腫瘤細胞的自噬水平，促使其發生自噬性死亡[22]。“防重于治”一直以來是中醫所推崇的原則，而中藥防癌具有耐藥性低[23]、副作用小、顧護機體正氣等優勢，中醫藥調控自噬有望成為切斷并扭轉宮頸癌前病變新的安全有效的防治方法。

5 小結與展望

隨著宮頸癌篩查的普及、疫苗的研制及人們自我保健意識的提高，宮頸癌的預防已有一些突破和進展，但還遠遠不夠，宮頸癌防治仍是保障婦女健康的重大課題，在宮頸癌前病變的防癌黃金期，中醫治未病中的“既病防變”思想需要貫穿始末，細胞自噬在其中發揮的微觀分子機制和中醫既病防變內容的相關聯系，為中醫藥通過調節自噬水平、維持機體內環境穩態以防治宮頸癌前病變提供了一定的理論依據。然中醫藥對自噬的相關研究尚處于起步階段，缺乏十分充足的證據，中藥調控自噬的具體作用機制、選擇何種中藥或復方、采用內治或外治、確切療效如何等，都是我們防治宮頸癌前病變所要面臨的問題，有待我們進一步研究。