Graves病發病免疫學機制研究進展

鮑佳卉，鄒俊杰

海軍軍醫大學第二附屬醫院 上海長征醫院 內分泌科，上海 200003

Graves病(Graves disease，GD)是一種自身免疫紊亂的免疫學疾病，也稱毒性彌漫性甲狀腺腫，多見于30～60歲人群，男性、女性發病率分別為0.5%、3.0%[1-2]。目前，關于GD的發病機制尚存在一定爭議。近年來，多項研究指出，其主要與環境因素、表觀遺傳、免疫學機制等有關[3-4]。本文就GD發病的免疫學機制研究進展作一綜述。

1 細胞免疫

免疫反應包括體液免疫和細胞免疫，GD發生由人體這兩種免疫方式相互作用導致。細胞因子是一種具有生物活性的蛋白質或肽類，其在許多自身免疫性疾病中發揮重要作用。T細胞和B細胞的免疫機制途徑可通過抗原傳遞具有活性的細胞因子，引起Th及reg呈現定向分化。

1.1 T細胞亞群 作為T細胞的2個重要亞群，CD4+T細胞和CD8+T細胞在正常情況下相互拮抗，處于平衡狀態。有研究報道，GD患兒甲狀腺組織中CD4+、CD8+T細胞相比于健康兒童均顯著升高[5]。而GD患者外周血中CD4+T細胞及CD4/CD8升高，但CD8+T細胞數量降低。因此，GD患者外周血中及甲狀腺組織中CD4+與CD8+T細胞水平并不完全相同，其發病與CD4+、CD8+T細胞數量及比值異常相關。

1.2 輔助性T細胞亞群 CD4+輔助性T細胞包括不同亞群，分別發揮效應功能。CD4+T淋巴細胞可細分為Th1細胞亞群與Th2細胞亞群，對兩種細胞進行功能比較發現，Th1細胞通過產生白細胞介素(interleukin，IL)-2、β干擾素、γ干擾素參與細胞免疫；Th2細胞通過產生IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等促進B細胞的增殖與分化并產生免疫應答。上述兩種細胞失去平衡是多種自身免疫性疾病發生的主要原因。

Vitales等[6]研究表明，相比于健康對照組，GD患者體內檢測到的γ干擾素基因與T-bet基因中的mRNA表達量呈上升趨勢，但GATA3基因和IL-4基因中的mRNA表達量檢測結果呈下降趨勢；相比于健康對照組，GD患者體內檢測到的γ干擾素水平呈升高趨勢，IL-4檢測結果呈下降趨勢，提示GD患者體內存在Th1/Th2細胞比例失衡。Li等[7]研究表明，相比于健康對照組，GD患者甲狀腺組織內檢測出的IL-4、IL-10水平明顯升高，γ干擾素水平明顯降低，證實了GD患者甲狀腺組織內存在Th1/Th2細胞比例失衡的現象，具體表現為Th2細胞因子分泌量明顯升高，Th2細胞體液免疫應答顯著增強。另有研究發現，GD患者的血清IL-4、IL-5水平升高，提示GD主要為Th2型免疫應答[8]。Celik等[9]以γ干擾素、IL-33分別代表Th1細胞和Th2細胞進行研究，結果顯示，IL-33水平與血清FT3、FT4呈正相關，提示IL-33可作為評估GD患者病情嚴重程度的重要指標。

Tfh細胞屬于一類CD4+T細胞功能亞群，也是輔助B細胞的主要T細胞。有研究發現，除去Tfh細胞，未在其他效應細胞中檢測到Bcl-6的表達，同時Bcl-6水平的變化可直接調控Tfh細胞的分化[10]。Pawlowski等[11]以分子標記自身免疫性甲狀腺病患者外周血Tfh細胞并檢測其數量，結果顯示，隨著血清FT3、FT4水平升高，GD組Tfh細胞數量變化趨勢一致，證實了Tfh細胞與GD存在相關性。有首次采用雌性恒河猴模擬人類GD模型，發現其體內Treg數量降低，Th17細胞/Treg升高[12]。作為獨立于Th1細胞、Th2細胞及Treg亞群的新型CD4+T細胞效應T細胞，Th17細胞以分泌IL-17A、IL-21、IL-22等為主，在自身免疫性疾病、介導慢性炎癥等具有重要作用。有研究比較GD患者與健康對照者外周血Th17細胞數量發現，GD組外周血Th17細胞數量顯著高于對照組，血清中IL-17、IL-22水平升高，且血清甲狀腺刺激性抗體與IL-17、IL-22水平、Th17細胞數量呈正相關[13]。

1.3 Breg細胞 Breg細胞可抑制致病性T細胞和其他促炎淋巴細胞增殖，從而抑制免疫過程。既往研究表明，相比于健康對照組，GD患者CD27+、CD19+、CD24hi、IL-10+及CD19+、IL-10+B淋巴細胞明顯減少，證實了Breg細胞缺陷是GD發病及病程發展的一個重要因素[13]。另有研究表明，相比于健康對照組，初診GD的患者所能檢測到的IL-10基因中mRNA表達量及Breg細胞比例均呈下降趨勢[14]，證實了GD發病與Breg細胞具有相關性。Zha等[15]通過比較初診確診為GD的患者和健康對照者發現，初診為GD的患者檢測到的IL-10基因mRNA的表達量和Breg細胞比例均明顯下降。而Kristensen等[16]研究發現，GD組與健康對照組Breg細胞水平無明顯差異。上述兩個研究結果存在差異的可能原因為，Zha等[15]的研究對象為初診GD的患者，Kristensen等[16]研究對象為GD病程較長患者，其中部分患者已口服過甲巰基咪唑等藥物進行治療。

1.4 自然殺傷細胞 自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)屬于淋巴細胞的一種，具有抗感染、抗腫瘤、免疫調節等生理功能，其顯著特點是可直接殺傷靶細胞，參與人體的抑制排斥反應。有研究比較初診GD患者和健康對照組外周血NK細胞數量發現，GD患者體內該類細胞的數量呈下降趨勢，經18～24個月的甲硫咪唑治療后該類細胞數量可恢復至正常水平[17-18]。Zake等[19]研究發現，新診斷的GD患者體內NK細胞的數量和殺傷的生理功能均下降。NK細胞殺傷靶細胞后可釋放出放射性，從而檢測NK細胞殺傷活性。Teniente等[20]用放射性材料(51Cr)標記靶細胞，然后加入NK效應細胞，結果發現,自身免疫性甲狀腺病患者NK細胞對靶細胞的殺傷效應顯著下降。

2 體液免疫

GD患者血清中的甲狀腺刺激性抗體有模擬促甲狀腺激素的作用，該模擬作用可促進甲狀腺功能增強，從而引發患者甲狀腺功能亢進[21-22]。既往研究表明，橋本甲狀腺炎患者甲狀腺腺體內樹突細胞(dendritic cell，DC)的浸潤密度與其血清甲狀腺微粒體抗體及甲狀腺球蛋白抗體密切相關，提示異常增多的DC可能是引起GD患者體液紊亂的重要原因[23-24]。GD患者血中出現促甲狀腺激素受體抗體，尤其是甲狀腺刺激抗體，為體液免疫紊亂典型表現。有研究通過研究GD患者甲狀腺內DC浸潤密度和甲狀腺刺激抗體活性的相關性發現，GD患者DC浸潤密度和甲狀腺刺激抗體活性呈正相關，但兩者與患者血清中檢測的FT3、FT4值間均無明顯關聯性[25-26]，證實了DC與體液免疫紊亂的關系。但值得注意的是，甲狀腺內的DC和體外檢測的血清甲狀腺刺激抗體并不能完全反映甲狀腺功能亢進患者病情的嚴重程度。Liu等[27]對有、無肝損害的GD患者進行比較發現，促甲狀腺激素受體抗體水平在肝損害患者中呈現高表達，因此，患者體內高水平促甲狀腺激素受體抗體引發的自身免疫反應可能是造成肝損害的原因[28]。

3 總結與展望

GD屬于多種免疫反應共同作用導致的特異性自身免疫性疾病，T細胞、Breg細胞、NK細胞在其中發揮了重要作用。由于其發病誘因、病理變化及致病因素的復雜性，明確其發病機制仍存在諸多爭議。對其免疫學機制進行研究有助于更進一步了解GD的發病機理。未來將著重深入研究每一種細胞及其獨立或者相互作用的機制。隨著對GD認識的不斷深入，將明確更多因素對GD發生及發展的影響，進而為降低其發病率、增加其治愈率提供新的臨床思路及診療方法。