顱內動脈瘤破裂出血后腦血管痙攣發病機制的研究進展

謝昌紀 周志宇 韋成聰

文獻報道，顱內動脈瘤發病率約為6.0%，且隨著年齡增加而升高[1]。我國上海地區的大宗流行病學調查顯示，顱內動脈瘤的發病率為7%，年齡峰值在55～64歲[2]。高血壓、動脈硬化等均會導致顱內動脈內壁受損，血管壁平滑肌肉細胞對缺血、缺氧耐受力差，易形成動脈瘤，這是動脈瘤增大、破裂原因之一[3，4]。顱內動脈瘤未破裂前無腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS），破裂后即刻因機械刺激可有短暫CVS，多能自然緩解，但出血后2～3 d 遲發性CVS 與蛛網膜下腔的血液分解產物有關[5]。本文就顱內動脈瘤破裂出血后遲發性CVS的發病機制研究進展進行綜述。

1 顱內動脈瘤破裂出血后遲發性CVS的分子機制

蛛網膜下腔出血（subarachnoid haemorrhage，SAH）是常見的出血性腦血管病，多由顱內動脈瘤破裂所致。SAH誘發的遲發性CVS可造成嚴重腦缺血和腦損害，是引起SAH 病人死亡和殘疾的主要原因。隨著分子生物學技術的發展，對動脈瘤破裂后遲發性CVS 發生機制的研究取得了一些進展，特別是與之相關的血管活性物質、微循環以及相關基因的研究有了一些新的發現。

1.1 顱內動脈瘤破裂后致痙攣活性物質

1.1.1 氧合血紅蛋白 氧合血紅蛋白是有顱內動脈瘤破裂后進入蛛網膜下腔的紅細胞溶解釋放而來，其出現的時間與高峰與CVS 的出現和嚴重程度相關。氧合血紅蛋白導致CVS的機制復雜。氧合血紅蛋白作用于血管內皮細胞，導致血管內皮細胞分泌的收縮和舒張血管因子失衡，導致CVS[6，7]。氧合血紅蛋白可以直接作用血管平滑肌細胞，使其細胞表型發生改變，甚至引起血管平滑肌細胞凋亡，從而引起CVS[7]。

1.1.2 內皮素 內皮素是一種血管活性物質，具有很強的血管收縮作用。許多因素可以刺激內皮素的產生，包括血管緊張素和間歇性蛋白。由于內皮素具有很強的血管收縮作用，腦組織血管內皮細胞產生內皮素[8]。研究表明，顱內動脈瘤破裂，發生CVS 病人血漿和腦脊液內皮素含量明顯增高，表明內皮素參與CVS的病理生理過程[9～13]。

1.1.3 一氧化氮（nitric oxide，NO）血管內皮細胞的受損是心血管疾病主要發生機制。NO 為血管內皮細胞依賴牲血管活性因子之一，對縮血管活性物質有一定抑制作用，可在一定程度上抑制血管收縮[14]。SAH 后腦血管內皮細胞功能與形態均發生改變，抑制NO對血管舒張作用，引起CVS[15～17]。

1.1.4 內皮源性超極化因子（endothelium derivedhyperpolarizing factor，EDHF）血管內皮細胞通過釋放血管收縮因子和舒張因子調節血管狀態。EDHF 主要參與血管張力調節，發揮舒張血管的作用[18]。研究發現，SAH 后，基底動脈舒張功能減弱，EDHF 對腦血管調節能力也明顯下降，引起CVS[19]。

1.1.5 降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）CGRP為內源性舒血管神經肽，具有強烈的舒血管活性，不僅可擴張各種血管，還可持久增加血流量，與腦血管病病理生理過程密切相關[20，21]。研究證實，CGRP能有效逆轉實驗性SAH后出現的CVS[22，23]，說明其對SAH 所致CVS 治療有潛在價值。

1.1.6 神經肽Y（neuropeptide Y，NPY）NPY 與交感神經活動有關，具有較強的縮血管效應，在維持腦血管張力及控制腦血流方面有著十分重要的作用。動物實驗顯示，NPY明顯增強去甲腎上腺素、5-羥色胺對腦血管的縮血管效應[24，25]。近年有研究發現，VCS病人血清NPY 含量明顯增高[26]，提示其可能在SAH后CVS的病理過程中起重要作用。

1.2 微縮環方面SAH高病死率、高致殘率的主要原因是SAH后繼發的早期腦損傷。SAH后72 h內會發生顱內壓升高、灌注壓下降、腦積水、離子穩態失衡、細胞死亡、血腦屏障破壞、腦水腫等，導致腦微循環灌注不足，引起微循環障礙[27]。SAH 后VCS 極易引起區域性腦灌流量減少和腦缺血，而缺血程度及時間則決定著代謝障礙導致的神經功能缺損[28]。血管痙攣性收縮一則取決于神經及體液因素調節，二則是白細胞、血小板聚集于微循環，激活補體釋放超氧自由基等，引起血管內皮損傷，導致腦血管收縮[29，30]。

2 顱內動脈瘤的治療與CVS的相關性

臨床上，部分顱內破裂動脈瘤病人，術前沒有CVS，術后出現CVS，雖然CVS 發生的基礎是SAH，但手術可能強化了這一病理過程[31]。術中暫時阻斷載瘤動脈可以降低術中動脈瘤破裂和出血的風險，但術中暫時阻斷載瘤動脈可以減緩阻塞血管的血液流動以及平滑肌細胞損傷等，動脈阻塞也可能導致腦組織缺血-再灌注損傷，加重CVS。

綜上所述，顱內動脈瘤破裂后遲發性VCS 發生機制復雜，關于分子水平作用機制的研究還很少，需要進一步的實驗研究深入探討。