松果體區生殖細胞瘤合并梗阻性腦積水的治療分析

陳 勇 張曉青 鄭 新 李 松 楊 輝

顱內生殖細胞腫瘤（germ cell tumor，GCT）是一組少見的胚胎性腫瘤，主要發生在松果體區、鞍上區等腦中線區域[1]。松果體區GCT 往往引起中腦導水管堵塞，導致梗阻性腦積水，病情常較為急迫。2016年9 月至2019 年9 月使用腦室鏡進行活檢術+第三腦室底造瘺術治療生殖細胞瘤合并梗阻性腦積水15例，術后輔助放化療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料15 例中，男13 例，女2 例；年齡11～22歲。頭痛11例，視力下降4例，多飲多尿3例。

1.2 影像學表現 術前均行頭顱MRI 平掃+增強檢查，主要表現為T1等或低信號，T2等或稍高信號，增強后明顯均勻強化。腫瘤單發于松果體區10例，位于松果體區及鞍上區2 例，位于松果體區、鞍上區、胼胝體區2例，位于鞍上區、胼胝體區1例。

1.3 腫瘤標志物的檢測 術前均檢測甲型胎兒蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、人類絨毛膜性腺激素（human chorionic gonadotrophin，β-HCG）等腫瘤指標物。腫瘤位于鞍上區的病人，還進行垂體激素全套檢查。15例中，1例AFP、β-HCG均升高，1例AFP輕度升高，2 例β-HCG 升高。合并鞍上區生殖細胞瘤的病人均有垂體功能減退。

1.4 治療方案 所有病人均接受腦室鏡下第三腦室底造瘺+活檢術。采用經右側側腦室額角入路，穿刺點選在中線旁開2～3 cm、冠狀縫前1.5 cm處，鉆孔不宜太靠前，需兼顧造瘺與活檢。以丘紋靜脈、脈絡叢等結構定位室間孔。沿室間孔至第三腦室底，鈍性穿透第三腦室底及Liliequist 膜。球囊擴張后，適度電凝使造瘺口大小超過7 mm，以確保腦脊液循環通暢。造瘺完成后行病變活檢，盡可能多取組織。15例中，1例腫瘤廣泛播散，鞍上區腫瘤較大，造瘺路徑受阻，第三腦室底造瘺無法進行，改行透明隔造瘺+Ommaya 囊置入術。術后，無AFP 升高的病人，給予全腦全脊髓放療（36 Gy）+腫瘤區放療（42 Gy）；存在AFP 升高的病人，給予全腦全脊髓放療+EP（順鉑+足葉乙甙）方案化療。

2 結果

15 例均成功進行活檢術并明確診斷，術后腦積水明顯緩解。術中2 例出現出血，使用電凝止血及37 ℃林格氏液適當加壓持續沖洗后止血，術后未發生出血。術后1例（6.67%）出現顱內感染，給予抗感染治療后控制；術后1例出現精神差、緘默，1周后恢復；術后3例出現腦脊液切口漏，給予縫合處理。

15例術后隨訪8～45個月，平均24個月。1例放化療過程中出現白細胞低、發熱，病情加重，家屬要求自動出院后死亡；其余14 例精神、發育等情況良好，均未出現腦積水復發及腫瘤復發與播散。

3 討論

3.1 臨床表現與影像學特征 中樞神經系統生殖細胞瘤主要發生于兒童和青少年，占此類人群顱內腫瘤的0.5%～3.0%，男女比例為（3～4）:1，其中女性好發于鞍區，男性好發于松果體區，亦可見于在垂體柄、鞍內、基底節和丘腦區域[2]。本文病例發病年齡11～22 歲，男女比例為13:2。松果體區病變往往以梗阻性腦積水起病，位于鞍區、鞍上區的病變往往以尿崩、視力障礙、垂體功能低下等起病。本文病例均為松果體病變合并梗阻性腦積水，其中4 例合并鞍上區病變，2例合并鞍上區、胼胝體等病灶。腫瘤主要表現T1等或低信號，T2等或稍高信號，增強掃描明顯均勻強化。本文病例腫瘤大小1～10 cm3。結合病人發病年齡、特殊發病部位、典型的影像學表現（松果體區增強結節+腦積水）、腫瘤標志物情況，可初步診斷生殖細胞腫瘤。生殖細胞瘤、惡性生殖細胞腫瘤可進行活檢明確診斷，而松果體區其他病變如成熟畸胎瘤、松果體細胞瘤、腦膜瘤、膠質瘤等則應進行開顱手術治療。松果體區GCT 臨床表現有其特征性，通常能夠鑒別，可減少不必要的活檢術。

3.2 診斷

3.2.1 腫瘤標志物 部分顱內GCT 具有分泌β-HCG或AFP 等腫瘤標志物的特征，故可利用β-HCG 或AFP的升高作為GCT的臨床診斷依據之一。β-HCG在含有合體滋養層巨細胞的生殖細胞瘤中可呈低濃度，在絨癌、胚胎性癌、非成熟畸胎瘤中可有較高濃度。AFP更具特異性：卵黃囊瘤、不成熟畸胎瘤及內胚竇瘤或上述成分的混合型生殖細胞瘤均能分泌AFP，而生殖細胞瘤、絨毛膜癌及成熟畸胎瘤不產生AFP。因此，血清β-HCG、AFP 明顯升高，在排除妊娠、肝臟病變及顱外GCT的基礎上，結合影像學檢查及臨床表現可診斷為非生殖細胞瘤性GCT。參考Takami 等[3]報道，β-HCG、AFP 分為輕度升高（β-HCG 5～50 IU/L、AFP 10～100 ng/L）、中度（β-HCG 50～500 IU/L、AFP 100～1 000 ng/L）、重度（β-HCG＞500 IU/L、AFP＞1 000 ng/L）。本文病例中，1 例AFP、β-HCG重度升高（AFP 301.08 ng/ml；β-HCG 1 273.51 IU/L），1 例AFP 輕度升高（AFP 11.87 ng/L），1例β-HCG 中度升高（136.21 IU/L），1 例β-HCG 重度升高（1 689.47 IU/L）。目前，文獻報道的AFP 與β-HCG 參考值存在差異。2018 年中國抗癌協會小兒腫瘤專業委員會的專家共識，采用AFP、β-HCG 正常參考范圍為0～25 ng/ml、0～50 IU/L[4]，高于此范圍應考慮分泌型非生殖細胞瘤性GCT。本文病例病理結果均為生殖細胞瘤，由于活檢標本取材的局限，應考慮存在診斷不全的可能[3]。本文2例AFP、β-HCG明顯升高應考慮GCT 的可能，對AFP 升高的病例給予強化治療方案，單純β-HCG升高的病例未作強化治療。血液腫瘤標志物顯示較高濃度的β-HCG 應考慮GCT 的可能，通常認為這種情況下應該增強放化療強度[5]，但也有報道指出常規治療對β-HCG 升高的病例同樣有效[6]。

3.2.2 活檢術 目前，針對松果體區生殖細胞瘤合并腦積水的治療方案主要有腦室-腹腔分流術+診斷性放療、手術切除松果體區病變、腦室鏡下松果體區病變活檢+腦室-腹腔分流術、第三腦室造瘺+松果體區病變活檢術[4，7，8]。腦室-腹腔分流術需要長期帶管，甚至引起腫瘤腹腔轉移，已不被推薦[4，9]。選擇腦脊液循環改道的第三腦室底造瘺術理論上是最佳的選擇。腦室鏡下病變活檢+第三腦室底造瘺術，既明確病變性質又解除顱內壓增高，為后續治療贏得時間和提供病理支持。術前需注意觀察橋前池的大小。若腦干受腫瘤推擠嚴重，緊貼斜坡，則造瘺可能無法進行，需做好透明隔造瘺、安置側腦室Ommaya 囊的準備；但穿刺側腦室后，隨著腦脊液釋放，顱內壓的下降，腦干可能有所向后、向上移位，故即便腫瘤較大但造瘺困難的病例亦通常較少。本文1例造瘺不成功。造瘺不成功而安置Ommaya 囊的病人，應該盡快進行放療。若由于術后并發癥（感染、腦脊液切口漏）等原因不能盡快放療，為在一定程度上控制病情，可進行頭部CT檢查以獲得一定放療效果。生殖細胞瘤對放射線極為敏感，CT檢查即可能使腫瘤體積在一定程度上縮小，有望在一定程度上緩解腦積水，減少Ommaya 囊穿刺次數。由于GCT 的不均質性，活檢可能出現診斷不全，漏掉惡性程度更高的成分，影響后期治療，故術中應盡可能多量及多個點抓取腫瘤組織，以獲得更加準確全面的病理結果。

3.3 治療

3.3.1 腦積水的治療 目前，針對松果體區生殖細胞瘤合并腦積水的治療方案較多，什么方案最優尚有爭議。單從理論上看，如果腦積水嚴重，第三腦室底造瘺+活檢術應是最佳選擇；如果腦積水不嚴重，在相對安全的情況下，診斷性放、化療應是最佳方案[5]。但診斷性化療的安全性、經驗還有待進一步研究。當然，腦室鏡下松果體區病變活檢+第三腦室底造瘺術也存在困難與缺點：第一，術中少量出血即可使視野不清，部分出血止血也較為困難；第二，進行腫瘤活檢時，內鏡角度的變換可能導致穹窿、丘腦間聯合、室間孔脈絡叢等結構的損傷。術中出血電凝止血困難時，可使用37 ℃林格氏液持續加壓沖洗，往往能夠有效止血。為減少變換角度時，鏡身帶來的壓迫損傷，需注意設計合適的骨孔位置，建議在中線旁開2～3 cm、冠狀縫前1.5 cm處鉆孔。

3.3.2 放化療GCT診斷的準確性對預后具有重要影響，應結合病人影像學、腫瘤標志物、活檢結果盡可能作出準確完整的診斷，為后續治療提供全面準確的依據。活檢術病理檢查顯示生殖細胞瘤，而血液腫瘤標志物AFP 明顯升高，則應考慮存在活檢診斷不全的可能，可能存在卵黃囊瘤、不成熟畸胎瘤及內胚竇瘤或上述成分的混合型生殖細胞瘤，后續治療方案應適當加強，以取得更好的療效。

生殖細胞瘤所致的垂體功能異常可表現為腺垂體受損所致的腺垂體相關激素水平低下及神經垂體受損所致的尿崩。腺垂體功能低下及尿崩均較難恢復，往往需要長期激素替代治療。本文6 例病變累及鞍上區，術前有不同程度的垂體功能減退，其中1例術后3 個月逐漸停藥，垂體功能恢復正常；其余5例垂體功能未能完全恢復正常。自行停藥可能導致嚴重的內環境紊亂，甚至可能危及病人生命，需與病人及家屬充分溝通，作好宣教工作。其次，應規律隨訪，尤其兒童，性激素、生長激素低下可能導致生殖系統、身高發育障礙，需要尤為關注。

總之，對松果體區生殖細胞瘤合并梗阻性腦積水，第三腦室底造瘺+活檢術能夠明確診斷、解除腦積水，術后根據進行針對性放化療，預后良好。