創傷后應激障礙癥狀嚴重程度與事件相關電位關聯性研究進展

黃燕琳， 劉春琳， 劉鈺瑞， 張馨予， 陳立軍， 于利人

武警后勤學院 1.研究生大隊；2.人體機能學教研室；3.職業教育中心，天津 300309；4.武警四川總隊資陽支隊 衛生隊，四川 資陽 641300

創傷后應激障礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)是指個體經歷、目睹或遭遇到一個或多個涉及自身或他人的實際死亡、受到死亡威脅、嚴重受傷或軀體完整性受到威脅后，導致個體延遲出現和持續存在的精神障礙[1]。近年來，隨著自然災害、社會暴力事件、重大疾病以及交通事故發生頻率的增加，PTSD發病率也逐年增加，美國成年人PTSD的患病率約為3%～12%[2]，美軍中發病率更高[3]。國內研究顯示，經歷過地震災害人群的PTSD發病率約為24%，受傷的火災幸存者PTSD高達100%[4]。我軍參加海難救援后官兵PTSD的發病率高達17.95%，參加地震救援后發病率約為3.42%[5]。暴露于創傷事件后，往往會出現令人痛苦的癥狀，如侵入性記憶，警覺性增高，回避與創傷相關的刺激等，會對PTSD患者的身心狀態和社會功能造成嚴重的負面影響。事件相關電位(event-related potentials，ERPs)通過平均疊加技術記錄大腦誘發電位，反映認知過程中大腦的神經電生理改變，可反映大腦皮層功能和處理速度的指標，評估大腦活動。PTSD會改變個體的注意偏向和認知方式，遇到外界刺激時大腦活動會出現異常改變。如當創傷相關刺激出現時，PTSD相關的注意改變可以表現在ERPs的晚期成分中(如N2和P3)[6]。由此可見，ERPs可作為PTSD的標記物之一。深入了解PTSD患者大腦活動的異常規律，對于早期發現和干預治療均有很大幫助。因此，本文回顧相關文獻，對應用ERPs方法來研究PTSD的文獻進行分類匯總，發現PTSD癥狀的嚴重程度通常與P50門控、P2、N1及P3之間存在相關關系。

1 PTSD與P50感覺門控間的相關關系

P50聽覺中潛伏期電位是一種垂直記錄的電位，在刺激開始后40～80 ms內出現。PTSD早期信息處理機制(如感覺門控)受損。感覺門控是反映預先注意的自動過程，可過濾掉無關的、重復的刺激，節省處理資源，保護高級皮質中心免受無關感覺信息的淹沒，以獲得更顯著的感知輸入。當兩個相同的聽覺刺激以一定的間隔出現時，第二刺激(T)的響應幅度會顯著降低。健康個體能選擇性地調節傳入的感覺刺激，有效地過濾重復且不相關的聽覺和視覺信息。而PTSD患者的神經有超敏反應，破壞了下調刺激反應的能力。PTSD患者P50抑制顯著降低，且降低的程度與再體驗癥狀的嚴重程度相關。

Meteran等[7]以難民為研究對象的研究發現，其P50抑制降低，這表明，PTSD患者存在感覺加工缺陷，而且，進一步研究發現，P50門控降低與PTSD再體驗癥狀顯著相關。侵入性、重復性與創傷相關的夢和清醒的回憶構成了PTSD的再體驗癥狀。腳橋核(pedunculopontine nucleus，PPN)與去甲腎上腺素能藍斑(locus coeruleus noradrenalin system，LC-NE)介導睡眠與覺醒狀態。PPN神經元在清醒和快速眼動睡眠時放電，藍斑(locus coeruleus，LC)神經元在清醒和慢波睡眠時放電。再體驗癥狀與PPN及LC的調節失調有關。同時，Gillette等[8]以越南戰爭的退伍軍人為研究對象的研究也發現，PTSD患者P50抑制均明顯減弱，且與創傷相關噩夢等PTSD再體驗癥狀的強度顯著相關。Gjini等[9]研究發現，伊拉克難民中PTSD患者及經歷過創傷但未發生PTSD者的感覺門控均降低，很難過濾掉不相關的感覺輸入，且與PTSD的再體驗及分離等癥狀群相關。上述研究均提示，PTSD患者P50門控抑制均減弱，且減弱程度與PTSD癥狀嚴重程度相關。

2 PTSD與P2間的相關關系

P2電位是一種正腦電波(electroencephalogram，EEG)偏轉，在刺激開始后約200 ms出現。P2的研究大部分基于聽覺實驗完成，P2斜率為P2振幅與聲音強度的比值。P2振幅與聲音強度的關系有兩種，一種是P2斜率增加，稱為“增大”模式，即皮層調整以適應刺激強度的增加；另一種是P2斜率降低，稱為“降低”模式，反映了一種保護性的感覺系統，試圖抑制或阻止增加的刺激。

2.1 PTSD與P2斜率正相關 Metzger等[10]以女性越南戰爭退伍軍人為研究對象的研究發現，其P2斜率與軍事應激癥狀核查表評分均呈正相關，尤其與再體驗癥狀群的正相關更為顯著。Lewine等[11]以有戰斗相關的PTSD退伍軍人為研究對象，發現有近42%的PTSD患者表現出增強模式，P2斜率與戰爭相關密西西比量表(Mississippi scale for combat-related PTSD，M-PTSD)總分之間均存在顯著正相關。以上研究均顯示PTSD癥狀的嚴重程度隨P2斜率增大而增大，提示聽覺高反應性與癥狀嚴重程度相關，反映了皮層抑制系統的缺陷。

2.2 PTSD與P2斜率負相關或無關 Lewine等[12]在研究中發現正常個體P2斜率幾乎均增大，但PTSD患者聽覺反應差，即P2斜率呈降低模式，這種降低模式主要反映了皮層激活減少，但M-PTSD評分顯示，聽覺反應模式與嚴重程度并無顯著相關性。可見，PTSD患者有時不能表現出P2反應增強。相反，有些會表現出降低模式。這種降低模式可能代表慢性興奮過度的代償機制，即由于受試者持續生活在一種過度興奮狀態，即使是相對低強度的刺激也會觸發邊緣系統對大腦皮層和腦干施加保護性抑制。Wessa等[13]研究發現，經歷過交通事故人群的P2振幅與創傷后診斷量表(post-traumatic diagnostic scale，PDS)測量的回避癥狀之間存在顯著的負相關，PTSD患者P2波幅普遍降低，表明在刺激處理的早期階段有缺陷，這是由于大腦皮層活動減少，興奮和情緒麻木的相互作用，導致反應性普遍降低。

由此可見，P2異常與PTSD聯系非常緊密，但由于各個研究者所采用的研究對象在性別、年齡以及PTSD的持續時間不同，加之研究方法也有所不同，所以，P2斜率與PTSD的關系并無一個統一的結論，需要以后的研究進一步加以確定和驗證。

3 PTSD與N1間的相關關系

N1反映了最初的感覺反應，是由注意力調節的，注意力提高與N1振幅增加相關[14]。在現有關于PTSD的N1研究中，PTSD患者N1振幅普遍增高，且與PTSD一些癥狀群有相關關系[15-16]。

Low等[15]以軍事行動后的PTSD患者為研究對象，讓其完成聽覺Oddball任務，結果發現，N1與高喚醒癥狀呈顯著正相關。隨后，Zukerman等[16]以經歷過負性生活事件者為研究對象，讓其完成Oddball的三目標聽覺任務，結果發現，PDS總分與N1-P2復合波幅呈正相關。N1-P2復合波幅增加可能表明在信息處理早期階段，創傷會導致對刺激的注意力抑制受損。N1-P2復合波幅增加與行為抑制系統的功能降低有關[17]。行為抑制系統是一種促進保護性抑制的神經行為系統，其功能降低會導致對非威脅性刺激的過度反應。PTSD患者N1普遍增高，說明與早期注意機制相關的神經活動增強。由于N1-P2復合波和N1與傳入刺激的前意識加工有關，創傷后對刺激的反應在信息加工的早期可能表現為興奮過度。

由此可見，經歷過創傷的受試者在刺激下，N1振幅均增大，且與高喚醒的嚴重程度呈正相關。未來的研究可以將這一結論在更多不同類型人群和不同創傷應激源中進行檢驗。

4 PTSD與P3間的相關關系

P3是一個大的正EEG偏轉，在刺激開始后約300 ms出現，反映高覺醒水平和對特定刺激事件的階段性改變，是使用ERPs研究PTSD時最常用的指標之一[18]。PTSD患者常難以保持對目標任務的注意，同時會對環境中潛在的威脅線索保持高度警覺和注意力增強，P3被廣泛應用于研究PTSD的注意過程。P3由幾個不同的成分組成，最常區分“目標P3”(P3b)和“新奇P3”(P3a)[19]。P3a主要是對罕見的非目標干擾刺激或異常刺激的反應。患者被要求忽略罕見或干擾性刺激，但這些刺激會不由自主地吸引患者注意力并引發P3a反應。P3b主要是對目標刺激的反應，與選擇性注意和刺激評價相關，可能代表刺激處理時注意資源的可用性。盡管P3a和P3b反映了不同的認知功能，并在不同的大腦區域產生，但許多PTSD關于P3的研究未能將二者分開。P3振幅與記憶有關，與任務中使用的注意資源呈正比，P3潛伏期表示刺激分類速度以及刺激處理的深度和持續時間。

4.1 PTSD與P3振幅的關系 有研究報道，PTSD癥狀的嚴重程度與P3振幅之間均有相關關系[20-23]。Felmingham等[20]研究讓非性侵犯和機動車輛事故的PTSD患者執行常規的聽覺任務，結果發現，P3與麻木癥狀之間呈負相關。Araki等[21]研究讓東京地鐵沙林事件的PTSD患者執行Oddball聽覺任務，結果發現，PTSD患者的P3振幅普遍降低，且發現P3振幅與回避和麻木評分呈顯著負相關。麻木反映了控制過度覺醒的行為過程，隨著麻木強度的增加，注意資源的有意識分配減少，所以P3振幅下降。隨后，Kimura等[22]研究讓日本地震周邊地區的學生完成Oddball聽覺任務，有4種類型的刺激，即標準、目標、低頻偏頻和高頻偏頻刺激，其中，低頻偏頻接近地震聲音的可聽頻率，結果發現，低頻偏頻、高頻偏頻引起的P3a振幅與超興奮癥狀呈正相關。這反應了無意識注意定向的普遍增強，這可能是一種適應性生物反應，有助于快速發現潛在危險。Zukerman等[23]研究讓至少經歷過一次創傷事件的人群完成Oddball任務，結果發現，在標準刺激下，P3振幅降低，且P3習慣化水平與喚醒癥狀和創傷暴露水平呈負相關，這可能反映了顯著網絡超喚醒導致對良性刺激習慣化能力的損傷。暴露于創傷后可能伴隨著顯著性網絡的過度激活，影響信息處理的各個階段。

總體來看，PTSD癥狀的嚴重程度與P3振幅之間的關系，大致可以發現P3振幅與麻木和逃避癥狀呈負相關，與高喚醒癥狀呈正相關。

4.2 PTSD與P3潛伏期的關系 有研究報道，PTSD癥狀的嚴重程度與P3潛伏期有相關性[24-25]。Attias等[24]研究讓以色列退伍軍人完成視覺Oddball任務，結果發現，P3的潛伏期與侵入性癥狀呈顯著正相關，P3的潛伏期與回避癥狀呈顯著負相關。隨后，Shucard等[25]研究讓有PTSD的越南退伍軍人和健康平民完成聽覺與視覺的Go/NoGo任務，結果發現，NoGo刺激的P3潛伏期與高覺醒評分呈正相關；此外，在PTSD患者中，還可以觀察到Go刺激的P3潛伏期與高覺醒評分呈正相關；同時，在PTSD的患者中，再體驗得分與非目標刺激的P3潛伏期呈正相關。由此可見，PTSD會使得個體出現延遲加工，特別是具有更高水平的喚醒和再體驗的個體。持續的創傷再體驗會再產生一個反饋回路，激活參與應激反應的神經網絡，進而使興奮感持續增強。

總體來看，PTSD癥狀的嚴重程度與P3潛伏期之間的關系，大致可以發現P3潛伏期與再體驗、高覺醒及侵入性癥狀呈正相關，與回避癥狀呈負相關。

4.3 PTSD與LPP的關系 晚正電位(late positive potential，LPP)是P3家族的一員(中央-頂葉正向ERPs成分)，在刺激開始后約400 ms出現[26]。LPP對情緒反應和情緒調節的變化很敏感，與PTSD癥狀嚴重程度有相關。Wessa等[13]以經歷過交通事故的人群為研究對象，結果發現，經歷過創傷的受試者中，額葉分布的LPP與回避癥狀呈顯著負相關。DiGangi等[27]以退伍軍人為研究對象，結果發現，恐懼面部的LPP振幅與再體驗癥狀呈負相關。Lobo等[28]以創傷后大學生為研究對象，讓其進行情感任務，以調查LPP，并進行時空主成分分析，結果發現，兩個主成分分析因子得分(枕部和中央，兩者都在300～500 ms范圍內)對預測PTSD更為重要，這兩個因素的幅度越大，癥狀越嚴重，提示LPP對不愉快的反應與PTSD癥狀嚴重程度呈正相關，反映了PTSD患者對不愉快內容的過度反應。隨后，Fitzgerald等[29]以退伍的PTSD軍人為研究對象，通過縱向研究發現，更大LPP的變化會預示著回避癥狀的減弱。

4.4 PTSD與P3電流源密度的關系 特定ERPs成分的電流源密度也可作為精神疾病的生物標志物。低分辨率電磁層析成像(low resolution electromagnetic tomography，LORETA)可以提供大腦電活動的三維圖像，能很好估計激活的大腦區域。憑借高時間分辨率，LORETA已被廣泛應用于研究精神疾病的神經活動。Bae等[30]運用這一技術對PTSD癥狀的嚴重程度進行研究，以經歷過機動車事故后患PTSD的人群為對象，對聽覺Oddball范式的P3成分進行了電流源分析，結果發現，PTSD患者P3電流源密度和波幅均明顯低于正常人，提示PTSD癥狀的嚴重程度與各腦區電流源密度顯著相關，其相關模式因癥狀特征而異。PTSD癥狀的嚴重程度與P3電流源密度僅在扣帶回后部存在顯著負相關[30]。扣帶回后部在創傷記憶和自我知覺過程中起重要作用，并可能在PTSD的發病機制中起重要作用。同時，Bae等[30]還發現，PTSD癥狀的嚴重程度與不同部位的P3電流源密度有相關關系，再體驗和高喚醒的嚴重程度與多個腦區的P3電流源密度，特別是額葉、顳葉和頂葉的P3電流源密度顯著正相關。回避和麻木與頂葉區的P3電流源密度呈顯著正相關；相反，額葉區的P3電流源密度與回避和麻木評分呈顯著負相關[30]。額葉對皮層下活動的調節減少可能被認為是導致如回避和麻木的一個因素，回避和麻木與額葉活動減少有關，其神經機制可能與其他PTSD癥狀、再體驗和覺醒增加的神經機制不同，有助于從生理上對PTSD進行深入的研究。

P3作為研究PTSD最重要的指標之一，盡管有一些不同的結果，但大部分研究均提示PTSD癥狀的嚴重程度與P3家族的ERPs之間存在一定關系。在未來的研究中，可以將ERPs與PTSD嚴重程度的相關關系研究進一步細化，明確不同癥狀群的腦電數據以及生理機制，為下一步的治療打下良好的基礎。

5 總結與展望

PTSD患者的P50門控普遍減弱，且與癥狀嚴重程度相關。P2斜率也會出現異常，呈現出“增大”模式或“降低”模式。PTSD患者N1振幅普遍增大，P3振幅和潛伏期通常與高喚醒和再體驗癥狀呈正相關，與回避和麻木癥狀呈負相關。由于影響ERPs測量結果的因素眾多，比如被試者的年齡、性別、PTSD的持續時間、實驗采取的不同范式等，導致很多研究的結果并不一致，仍需進一步深入探討。結合國內外研究現狀來看，多數研究將PTSD患者和健康人群作為兩個群體來對比其差異性，未能將PTSD作為一個連續體來研究，未來可進一步通過ERPs技術來探究PTSD發生發展的機制，并作為輔助指標來實時監控疾病的進展程度。