非生物型人工肝支持技術治療的應用進展

焦思 王萌 孫彥奇(綜述)

1滕州市中心人民醫(yī)院重癥監(jiān)護室 277500；2滕州市中心人民醫(yī)院血液透析室 277500

隨著醫(yī)療技術的飛速發(fā)展，人工肝支持技術(ALSS)的使用越來越廣泛，其最理想的狀態(tài)是完全替代肝臟的各種生理功能。ALSS可為肝移植患者提供等待肝源供體的時間，也可作為肝功能恢復的過度治療，其可分為生物型、非生物型和混合型設備三種支持技術〔1〕。本文旨在對非生物型ALSS治療中的血漿置換(PE)模式和雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(DPMAS)模式的使用現況進行闡述。

1 非生物型人工肝支持技術中的PE治療模式的臨床現況分析

血漿置換用新鮮冰凍血漿代替普通血液凈化置換液的功能，可把含高膽紅素、高疏水性膽汁酸、高內源性毒素等有害物質的血漿分離出血液，同時可將新鮮血漿中含有的凝血因子、白蛋白等有利成分回輸患者體內。PE在治療肝衰竭、減輕肝性腦病方面效果明顯，是國內治療肝衰竭常用的治療模式。

研究表明，對肝功能衰竭的患者，早期給以PE治療模式臨床效果顯著，并且肝衰竭患者的肝功能、凝血功能指標得到改善〔2-5〕。與常規(guī)的內科治療比較，PE在降低高膽紅素血癥方面優(yōu)勢明顯,且安全穩(wěn)定〔6〕。PE在降低肝衰竭患者的不適表現，提高臨床治療效果方面效果明顯，也可為肝衰竭患者的后續(xù)治療爭取時間〔7-10〕。因此，對肝功能衰竭的患者，早期發(fā)現、積極早治療及重視感染能明顯提高肝衰竭患者的治療效果。

在進行血漿置換時，由于為患者補充了大量的異體血漿，會給患者帶來不良反應，但是有研究表明，在肝衰竭患者進行PE治療前后無明顯不良反應，有的研究證明治療前后不良反應少〔7-9〕。還有研究證明因PE治療需要大量新鮮冰凍血漿會導致過敏反應和感染不良反應〔10-12〕。

因此，通過單純的PE治療模式可以看出，PE治療中新鮮的血漿既可清除血漿中的有害成分、改善患者凝血功能，又可為患者補充血漿蛋白，是臨床治療肝衰竭常用的人工肝方法。但是受血漿資源緊張的限制及輸血不良反應的影響，PE治療模式還是有一定的局限性。

2 非生物型ALSS中的雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(DPMAS)治療模式的臨床應用現況

DPMAS是通過血漿分離器分離出有害血漿，然后再將有害血漿經過BS330膽紅素吸附器和HA330-Ⅱ血液灌流器凈化后，回輸患者體內的一種血液凈化方式。分離出的患者血漿先通過膽紅素吸附器降低血漿中的膽紅素，然后再通過灌流器選擇性吸附血漿中的膽紅素、炎癥介質等有害成分，最后把凈化后的血漿回輸患者體內，這是一種及時、有效的肝臟替代治療，這種治療模式不受血漿資源緊張的限制〔13〕。

研究報道對于早期肝衰竭的患者，DPMAS治療可以有效降低血漿中的有害成分，包括膽紅素和炎性介質等，可以提高患者的臨床治療效果〔14-15〕。在治療急性肝衰竭患者時，研究表明，DPMAS可以高效地清除膽紅素、炎癥介質，改善臨床預后，治療急性肝衰竭效果顯著，DPMAS治療安全、有效且無明顯副作用〔13，15-16〕。

因此，DPMAS模式在肝衰竭治療時臨床效果好，特別在清除炎癥介質等方面優(yōu)于PE，且不會因用異體血漿引起過敏不良反應，但是DPMAS模式對血液中血紅蛋白及血小板等有形成分未見有影響，也不能改善患者的凝血功能〔13-14，16〕。

3 非生物型ALSS中的血漿置換和雙重血漿吸附系統(tǒng)模式的臨床治療效果對比分析

PE作為國內最常用的人工肝治療方法能有效補充凝血因子和清蛋白，改善肝功能，但存在血漿需求量大、不良反應多、毒物清除缺少選擇性等問題〔17〕。而DPMAS能選擇性去除膽紅素、炎癥介質、細胞因子、內毒素、活化補體等物質，為肝細胞的再生創(chuàng)造良好的微環(huán)境，近年來也有將PE和DPMAS模式進行對比實驗，研究臨床治療效果的優(yōu)劣〔18〕。

研究表明，非生物型ALSS治療肝衰竭的患者中，DPMAS治療模式和PE治療模式的臨床效果差異不大，且在清除炎癥因子，血漿資源不足和減少不良反應等方面DPMAS治療模式優(yōu)于PE治療模式，發(fā)展成為替代血漿置換的新型治療模式〔19〕。對于乙肝相關慢加急肝衰竭患者，研究表明，DPMAS治療可通過改善患者血清T細胞亞塑的分布情況，來提高患者的生存率，在這一方面PE模式不如DPMAS模式效果顯著〔20〕。2019年的最新報道顯示，通過對乙肝相關慢加急性肝衰竭患者分別進行DPMAS模式和PE模式治療,證實DPMAS模式在清除炎癥細胞因子方面優(yōu)于PE治療模式,并發(fā)癥也低于PE治療模式〔21〕。

對重型肝病患者的研究顯示,DPMAS臨床治療效果顯著,不僅可在短時間內改善患者肝臟功能和凝血功能,而且對血常規(guī)影響小、不良反應也少,值得優(yōu)先使用〔22〕。有研究顯示，在治療高膽紅素血癥患者中PE模式在改善凝血功能、腎功能方面比DPMAS模式占優(yōu)勢,而 DPMAS模式在保持血常規(guī)、凝血功能、電解質的穩(wěn)定性方面優(yōu)于PE模式〔23〕。

因此，通過PE治療模式和DPMAS治療模式的對比實驗可以看出，兩者在治療肝衰竭時都有其效果。DPMAS在選擇性去除膽紅素、炎癥介質等物質方面占優(yōu)勢，且可提高生存率、保持血常規(guī)、凝血功能、電解質的相對穩(wěn)定，因不需要血漿，不會引起與輸血有關的不良反應少。PE模式在改善患者凝血功能效果更佳，在患者嚴重凝血功能異常情況下，可以用PE模式。PE治療模式和DPMAS治療模式各有優(yōu)缺點。

4 非生物型ALSS中的多種治療模式的聯合應用

在臨床治療中發(fā)現，不管PE治療模式還是DPMAS治療模式都可以獲得一定的臨床效果，可是單一的人工肝醫(yī)治模式都有優(yōu)缺點，近年來也有關于兩者聯合使用的報道。

有學者為探討人工肝治療的最佳方案，將治療亞急性重型肝炎分為三個組，分別是PE模式組、PE聯合血漿膽紅素吸附組、PE聯合DPMAS組，結果顯示，三組均有臨床效果，均可提高救治率，聯合使用需要的血漿是單一PE模式的1/3，大大節(jié)省了血漿資源。PE聯合 DPMAS治療模式對患者電解質和血紅蛋白減少的影響最小，具有更佳的臨床應用價值〔24-25〕。PE + DPMAS治療還可穩(wěn)定電解質離子水平和減少不良反應發(fā)生率，治療安全性更佳，且可提高患者近期的生存率〔26〕。PE+DPMAS模式治療能更好地改善患者的肝臟受損情況，迅速改善重型肝炎患者臨床癥狀，阻斷肝損害的惡性循環(huán)，清除體內中、小分子代謝毒素及免疫復合物等大分子物質， 穩(wěn)定內環(huán)境，減少血液有形成分的破壞，減輕炎性反應綜合征，有效降低多臟器功能衰竭的發(fā)生風險，更好地達到提高臨床治療效果的目的〔27〕。PE+DPMAS治療重型肝炎可以很好改善患者臨床癥狀同時降低輸血不良反應發(fā)生率，且不增加其他不良反應發(fā)生率〔28〕。DPMAS+PE治療乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭在清除血清總膽紅素方面比單純PE治療更有效〔29〕。PE+DPMAS治療對患者的臨床癥狀和肝功生化改善情況有效率明顯髙于血漿置換組和MARS組〔30〕。

從上述研究中可以看出非生物型ALSS的聯合應用治療可以改善單一治療模式的缺陷，且治療效果要顯著高于單一治療模式，既提高了治療效果，又節(jié)省了血漿資源，還減少不良反應的發(fā)生。

5 人工肝的治療過程中護士的干預效果對治療的影響

在人工肝的治療過程中，離不開護士的護理，同樣護理的干預效果也會對臨床治療和患者預后產生影響。臨床對比實驗研究報道，在人工肝的治療過程中，護士做好操作過程中的宣教及患者的心理護理，增加觀察和巡視患者的頻率，對出現的不良反應積極應對，可有效減少并發(fā)癥的發(fā)生，保證治療的順利完成，且可以提高治療效果〔31-34〕。對患者采取預見性護理干預在人工肝的治療過程中能減低患者并發(fā)癥的發(fā)生率， 且有利于提高護理工作滿意度〔35-38〕。在常規(guī)治療基礎上給予患者針對性護理干預，鼓勵患者積極配合護理干預，不僅可改善患者治療依從性和生活質量，還可有效降低并發(fā)癥發(fā)生率，改善患者焦慮程度〔39-41〕。報道稱，按臨床護理路徑進行護理可提高人工肝治療患者的滿意度和健康教育合格率,并且降低了患者并發(fā)癥的發(fā)生率〔42〕。有報道實施PDCA循環(huán)護理干預,可改善患者的肝腎功能,提升護理有效率〔43〕。在貫穿人工肝的治療過程中，護士的細心和熟練的操作技術、對機器性能排除故障的認知是保證治療順利進行，是成功的關鍵〔44〕。并且可以預防并發(fā)癥、提高患者滿意度〔45〕。另外醫(yī)護人員的密切配合，有效溝通是確保治療安全有效和預防并發(fā)癥發(fā)生的重要保障〔14〕。在治療過程中施以恰當的護理措施對治療中出現的不良事件是可以預防及處理的，還可促進患者病情轉歸，提高療效〔46-47〕。

6 人工肝的治療過程中抗凝的選擇

現有大量的文獻顯示在血液凈化中枸櫞酸抗凝比肝素抗凝更加安全可靠。因此，近年來枸櫞酸抗凝技術在各種血液凈化方式中得到廣泛應用。然而檸檬酸鹽代謝主要依賴于肝功能，因此肝功能不全被視為應用枸櫞酸抗凝的禁忌證。但有文獻證實，在人工肝的治療過程中局部枸櫞酸抗凝安全、有效〔48-50〕。

研究表明，對輕中度肝功能障礙患者應用枸櫞酸局部抗凝可行〔51〕。對肝衰竭合并高危出血的患者進行枸櫞酸鈉抗凝顯示，肝衰竭合并高危出血的患者接受 CRRT 治療時采用枸櫞酸鈉抗凝或是安全有效的，對急性肝腎損傷患者應用枸櫞酸鈉抗凝進行血液凈化時顯示，枸櫞酸鈉的抗凝效果安全、可行，間接說明肝功能受損并不影響枸櫞酸抗凝的安全性〔52-53〕。在非生物型人工肝的治療中，對有高危出血傾向肝衰竭患者使用枸櫞酸抗凝治療時顯示，肝衰竭患者仍具有一定程度的代謝枸櫞酸和耐受枸櫞酸蓄積的能力，枸櫞酸鈉抗凝治療肝衰竭具有一定的可行性及安全性〔54〕。

7 小結

在臨床中DPMAS治療模式和PE治療模式均能有效治療肝衰竭，兩者均有優(yōu)缺點，根據患者的具體病情，給予合適的個體化治療方案，建立多種方式的聯合應用更能減低患者的病死率，提高治療效果。而有效的護理干預能降低并發(fā)癥和意外發(fā)生率，是提高治療效果的保障。雖然肝衰竭時肝臟對枸櫞酸的代謝產生一定影響，但是在人工肝治療時選擇枸櫞酸抗凝是安全可行的。

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