拉莫三嗪治療兒童癲癇研究進展

解國圣， 劉子宸， 張 娜， 張艷玲， 王 芳， 閆曉靜

1.邢臺市人民醫院 兒科，河北 邢臺 054000；2.邢臺醫學高等專科學校，河北 邢臺 054000

兒童癲癇為我國常見病、多發病，是指小兒腦部神經元同步化異常放電導致突發性中樞神經系統功能異常，且該病反復發作，為患兒發作性意識喪失常見原因[1-3]。兒童癲癇發病率為成年人10～15倍，約有60%癲癇患者發病于兒童期[4-5]。有研究指出，目前臨床治療癲癇患兒多采取藥物治療，多數患兒需長期服用抗癲癇藥物，療效良好[6]。新型抗癲癇藥物包括拉莫三嗪、奧卡西平、加巴噴丁及左乙拉西坦等，具有較好抗癲癇譜廣，不良反應少，耐藥性好，安全可靠，均為臨床治療癲癇患兒的主要藥物[7-8]。拉莫三嗪可有效改善兒童癲癇臨床癥狀，促進患兒康復，取得顯著臨床療效[9-10]。現就拉莫三嗪治療兒童癲癇療效的研究進展作一綜述。

1 兒童癲癇具體情況

兒童(0～18歲)癲癇病因復雜，且屬于陣發性、反復性疾病，病因分為原發性與繼發性兩種[11]。該病臨床表現為良性特發性新生兒驚厥、良性家族性新生兒驚厥、早發性肌陣攣腦病、早發嬰兒型癲癇性腦病、WEST綜合征、Dravet綜合征、熱性驚厥、伴中央顳區棘波的癲癇等，嚴重危害患兒健康[12-13]。流行病學研究顯示，國外1歲內兒童癲癇發病率為118/100 000，1～5歲兒童為48/100 000，5～10歲兒童為43/100 000，10～15歲兒童為21/100 000，人群中活動性癲癇發病率0.5%～0.7%，半數以上患者在12歲之前發病。針對0～14歲患兒的流行病學調查發現，年齡越小，癲癇發病率越高[14]。癲癇病理機制復雜，與免疫功能、遺傳、神經遞質失衡、神經膠質細胞及離子通道異常等密切相關，患者中樞神經系統興奮和抑制失衡導致疾病發生[15-19]。免疫功能異常：免疫系統分為適應免疫與固有免疫，癲癇發作主要為適應免疫，兒童免疫功能不全，導致癲癇發病率較高。強大的免疫異常反應可有效降低癲癇發作閾值，增強神經興奮性，引導血腦屏障誘發癲癇。遺傳：癲癇具有一定遺傳傾向，主要遺傳方式包括染色體異常、線粒體突變、基因突變。神經遞質失衡：氨基酸類與乙酰膽堿以及單胺類遞質與癲癇關系密切，其失衡可誘發癲癇。神經膠質細胞異常：星形膠質細胞為最重要最大的神經膠質細胞，可支持與保護神經元，參與細胞離子交換，維持細胞內微環境電解質平衡，其功能異常可誘發癲癇。離子通道異常：離子通道是調節神經細胞興奮性重要物質，相關離子包括鉀離子、鈣離子、鈉離子等。

2 兒童癲癇診治情況

兒童癲癇診斷至少需1次癲癇發作，結合患兒病史、家族史、神經系統檢查、腦電圖、CT、MRI等輔助檢查。兒童癲癇多采取藥物治療，主要包括窄譜與廣譜兩類抗癲癇藥物。兒童癲癇用藥時需考慮患兒年齡、發作類型、認知功能、器官神經毒性、共病、控制程度、發作頻率、耐受性及不良反應等。用藥盡量使用有效低劑量，減少中樞神經系統不良反應。拉莫三嗪是治療兒童癲癇一線藥物，療效顯著。

3 拉莫三嗪藥物動力學性質與藥效學特效

拉莫三嗪口服用藥吸收迅速，血藥濃度3 h內可達到峰值，生物利用度高達98.00%。長期服用拉莫三嗪藥代動力學特征符合一階線性模型，患者腦中藥物濃度和血漿內藥物濃度相當。患者服藥后可通過腎排泄拉莫三嗪，不經肝代謝，不會產生酶誘導與抑制作用。多數拉莫三嗪以葡糖醛酸代謝物形式在尿液中回收，平均半衰期22.8～37.4 h，丙戊酸鈉可使拉莫三嗪半衰期增加約1倍，卡馬西平、魯米那等酶誘導抗驚厥藥物可使拉莫三嗪半衰期降低近一半，而避孕藥以及妊娠激素會使拉莫三嗪血漿濃度減少近50.00%。拉莫三嗪有多個作用點，抗癲癇機制如下：阻斷鉀電流；阻斷超極化激活的內向電流；阻斷煙堿受體通道；阻斷高電壓激活鈣電流。該藥可作用于電壓敏感性鈉離子通道，使得神經細胞膜趨于穩定，從而抑制興奮性神經遞質谷氨酸，釋放天冬氨酸。

4 拉莫三嗪單藥治療兒童癲癇

拉莫三嗪單藥治療兒童癲癇具有良好療效，臨床應用較為廣泛。何艷玲[20]研究顯示，拉莫三嗪治療癲癇效果顯著，血藥濃度有助于指導癲癇患者個體化給藥，提升治療效果及安全性。楊米鳳[21]研究指出，2～12歲兒童為癲癇發作主要人群，且常伴有行為與認知功能障礙，拉莫三嗪單藥治療癲癇兒童(2～12歲)療效佳，安全可靠，可改善患兒認知功能、學習能力及生活質量。李欣等[22]研究發現，拉莫三嗪可控制患者癲癇發作，控制率與卡馬西平相當，且耐藥性佳。可進一步研究其用藥量，并將其應用于兒童癲癇治療之中。趙新春等[23]將120例癲癇患者平均分為3組：拉莫三嗪組、拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉組及丙戊酸鈉組。研究結果顯示，拉莫三嗪無論是單藥還是聯合用藥治療癲癇均具有顯著效果。陳盛植[24]選取58例難治性癲癇患兒為研究對象，29例對照組患兒接受常規治療，29例試驗組患兒常規治療結合拉莫三嗪治療。結果表明，試驗組患兒療效優于對照組，且患兒認知功能、生活質量評分均高于對照組，提示拉莫三嗪可有效改善難治性癲癇患兒腦電活動，改善患兒生活質量與認知功能，安全可靠。尹明姬等[25]研究指出，拉莫三嗪可有效降低慢性癲癇患者海馬P 糖蛋白和主穹隆蛋白水平，改善海馬氨基酸，從而緩解患者癥狀。王環鑫等[26]研究指出，拉莫三嗪穩態谷濃度水平與臨床療效關系密切，而拉莫三嗪穩態谷濃度有效范圍為2.25～7.54 μg/ml，根據其范圍可有效指導臨床用藥。有研究指出，兒童單藥拉莫三嗪有效血藥濃度范圍3.99～8.97 μg/ml，而青少年拉莫三嗪有效血藥濃度范圍為2.67～8.56 μg/ml，而成人為1.88 μg/ml，有效濃度上限值為可控制癲癇發作最小劑量的血藥濃度[27]。陳雪峰等[28]研究指出，拉莫三嗪治療癲癇療效突出，合理控制藥物劑量可降低不良反應發生率，通過觀察期藥代動力學變化為患者提供個性化治療，以提升臨床療效及安全性。梁曉麗等[29]研究指出，拉莫三嗪治療孕婦與兒童的效果均較為顯著，且不良反應少，安全可靠。

5 拉莫三嗪聯合用藥治療兒童癲癇

拉莫三嗪單藥治療兒童癲癇效果良好，但臨床聯合用藥應用較多，且療效顯著。其中，拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉應用廣泛，且療效顯著。楊慧等[30]研究結果顯示，采用丙戊酸鈉聯合拉莫三嗪治療癲癇患者的有效率高于丙戊酸鈉單獨治療，且患者生活質量評分較高，不良反應較少。這提示，丙戊酸鈉聯合拉莫三嗪療效顯著，可降低患者癲癇發作頻率，提升患者生活質量，并降低不良反應。田苗等[31]研究發現，丙戊酸鈉聯合拉莫三嗪對成人與兒童均具有顯著療效，但聯合用藥對兒童不良反應與認知功能影響較大。賈妮[32]將52例癲癇患兒平均分為對照組與試驗組，對照組口服丙戊酸鈉，試驗組口服拉莫三嗪結合丙戊酸鈉治療，試驗組有效率92.31%，高于對照組的69.23%，且試驗組患兒血清炎性因子水平優于對照組。這提示，拉莫三嗪結合丙戊酸鈉可提升兒童癲癇臨床療效，改善患兒炎性因子水平。陳鳳民等[33]納入116例癲癇患兒并均分為兩組，對照組單用丙戊酸鈉治療，聯合組應用拉莫三嗪結合丙戊酸鈉治療，結果顯示聯合組治療的有效率為89.70%，高于對照組的72.40%(P<0.05)，可見拉莫三嗪結合丙戊酸鈉治療兒童癲癇療效佳，患兒恢復好，不良反應少。田懷平等[34]通過Meta分析發現，拉莫三嗪結合丙戊酸鈉治療兒童癲癇效果良好。陳勁松等[35]研究發現，拉莫三嗪結合托吡酯治療效果顯著，療效優于單藥拉莫三嗪，可進一步降低患兒血清神經元特異性烯醇化酶、腫瘤壞死因子-α、膠質酸性纖維蛋白水平。陳烈冉等[36]指出，拉莫三嗪片與托吡酯片聯合治療癲癇效果顯著。薛韜等[37]研究指出，拉莫三嗪與托吡酯聯合治療癲癇效果佳，患者認知功能改善，生活質量提升。袁立等[38]研究顯示，拉莫三嗪與卡馬西平聯合治療癲癇效果良好。吳云霞[39]指出，拉莫三嗪與卡馬西平治療腦血管病繼發癲癇患者的療效佳，安全可靠。陳金瑩等[40]指出，左乙拉西坦聯合拉莫三嗪對癲癇療效及認知功能影響較大，可較好地促進患者康復。

6 拉莫三嗪用藥安全性評估

拉莫三嗪治療兒童癲癇常見的不良反應為頭痛、復視、頭暈、惡心、嘔吐、困倦、嗜睡、共濟失調、皮疹等，危害患兒健康。但藥物不良反應只是暫時的，減輕劑量即可消除癥狀。多項研究表明，拉莫三嗪治療兒童癲癇不良反應少且輕微，安全性較高[41-42]。拉莫三嗪治療兒童癲癇雖不良反應較少，但兒童體質較弱，應盡可能減少不良反應，保證患兒用藥安全。

7 結語

拉莫三嗪對兒童癲癇具有積極影響，單藥或聯合托吡酯、丙戊酸鈉、左乙拉西坦卡馬西平等藥物效果均較為顯著，且不良反應較少，安全性較高。拉莫三嗪可廣泛應用于治療各種類型癲癇，為臨床治療癲癇患者的可靠方法，今后需要在拉莫三嗪作用效果及機制等諸多方面進行更為細致和深入的研究。