基于CYP3A4和CYP2C19酶活性探究伏立康唑與COVID-19潛在抗病毒藥物間的相互作用

宋文彬，李興德，張陽，毛盼盼，宋滄桑（昆明醫(yī)科大學附屬甘美醫(yī)院 昆明市第一人民醫(yī)院藥學部，昆明 650024）

新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus Disease-2019，COVID-19）自爆發(fā)以來，以其強傳染性已在全球多個國家和地區(qū)蔓延，造成上億人感染，數(shù)百萬人死亡。根據(jù)美國FDA 網(wǎng)站最新數(shù)據(jù)顯示，截至2020年11月30日，有40 種以上的抗病毒藥物正在接受抗新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）臨床療效的研究，瑞德西韋是目前唯一被美國FDA 正式批準的抗SARS-CoV-2 的藥物[1-3]。根據(jù)中國新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）、美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）公布的關(guān)于新型冠狀病毒肺炎治療指南以及相關(guān)文獻報道，目前列入抗SARS-CoV-2 的藥物還包括洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾、利巴韋林和法匹拉韋等[4]。

重癥和危重癥患者以及合并基礎(chǔ)疾病的患者往往需要合并使用多種治療藥物。由于多數(shù)藥物經(jīng)肝細胞色素P450 酶代謝，再以原形或代謝產(chǎn)物的方式經(jīng)腎排泄，合并使用多種藥物使藥物相互作用的風險增加，導致部分藥物的暴露量增加或降低，從而導致藥物毒性或治療失敗，對疾病的治療和患者的康復造成一定威脅。

大約有19%的COVID-19 患者會發(fā)展至重癥和危重癥，約5%的患者需要入住ICU[5]，對于危重癥患者（需要機械通氣或長期住院的患者）具有較高風險進展為包括侵襲性曲霉菌在內(nèi)的繼發(fā)性感染[6]。合并真菌感染可進一步加重患者的死亡率[7]。對于侵襲性曲霉菌感染的起始治療，美國感染病學會（IDSA）指南（2016年）推薦使用伏立康唑作為起始抗真菌治療藥物[8]。伏立康唑是CYP3A4、CYP2C19 和CYP2C9 的底物，同時又是這些酶的抑制劑[9]。合并使用伏立康唑和這3 種酶的其他底物藥物的患者往往需要調(diào)整這些藥物的劑量和/或給藥頻次[10]。

1 伏立康唑的代謝酶與代謝型

伏立康唑作為第二代三唑類廣譜抗真菌藥物，臨床廣泛應用于曲霉菌和假絲酵母菌等真菌感染[10-11]。伏立康唑在體內(nèi)約75%通過CYP2C19、CYP3A4 和CYP2C9 代謝，25%經(jīng)黃素單加氧酶（flavin-containing monooxygenase，F(xiàn)MO） 代謝，見表1[12]。CYP2C19 可將伏立康唑代謝為伏立康唑N-氧化物（主要代謝途徑）[13]，而CYP3A 可將伏立康唑-4-甲基羥基化[14-15]。伏立康唑的藥代動力學和藥效學因CYP2C19基因多態(tài)性、年齡、肝功能、合并用藥和炎癥等存在較大的個體內(nèi)和個體間差異[16]。CYP2C19具有高度基因多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）， 目前已鑒定出30 多個變異的等位基因，根據(jù)是否攜帶CYP2C19 增強活性的等位基因*17和主要無功能等位基因*2和*3，可將CYP2C19 劃分為超快代謝型（*1/*17）、快代謝型（*1/*1）、中間代謝型（*1/*2和*1/*3）和弱代謝型（*2/*2，*2/*3和*3/*3）[17]。根據(jù)Barter 等[18]的研究，中國CYP2C19弱代謝型人群（13%）顯著高于高加索人（2.4%）。在標準劑量下，弱代謝型患者的藥-時曲線下面積顯著高于正常代謝型，從而加重藥物的肝毒性、視覺幻覺和腦病[17，19]。研究表明，對于CYP2C19弱代謝型患者，CYP3A4 作為伏立康唑的主要代謝酶參與伏立康唑的4-甲基羥基化[15，20-22]。另外，當成年人靜脈給藥劑量大于3 mg·kg－1（每12 h 給藥一次）時，伏立康唑表現(xiàn)出飽和非線性藥代動力學特征[23]，因此，即便在標準給藥方案下伏立康唑也表現(xiàn)出較大的個體間差異[24]。

表1 CYP3A4、CYP2C19 和CYP2C9 與伏立康唑代謝的相互作用Tab 1 Interactions between voriconazole metabolism and CYP3A4，CYP2C19 and CYP2C9

美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）在COVID-19 治療指南中推薦對所有入住ICU 的患者常規(guī)監(jiān)測正常使用或超說明書使用的藥物以及合并用藥的相互作用[23]。本文著重探討伏立康唑代謝酶CYP3A 和CYP2C19基因多態(tài)性與COVID-19 潛在抗病毒藥物間的相互作用，為保證治療效果、理解藥物相互作用和規(guī)避不良反應提供支持。

2 伏立康唑與抗病毒藥物相互作用

2.1 伏立康唑與瑞德西韋相互作用

瑞德西韋屬于核苷類廣譜抗病毒前體藥物，瑞德西韋可擴散至細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝物三磷酸酯發(fā)揮抗病毒效應[24]。體外實驗證實，瑞德西韋是CYP2C8、CYP2D6 或CYP3A4 酶以及P-糖蛋白或有機陰離子轉(zhuǎn)運體（organic anion transporting polypeptides 1B1，OATP1B1）的底物，是CYP3A4 和OATP1B1 的弱抑制劑[25]，一般不推薦瑞德西韋與強誘導劑（如利福平、卡馬西平）聯(lián)合應用[23，26]。NIH 在COVID-19 治療指南中指出，當瑞德西韋與CYP2C8、CYP2D6 或CYP3A4 等酶的強抑制劑合用時不會顯著影響瑞德西韋的濃度[25]。

需要注意的是，注射用伏立康唑和瑞德西韋均含有磺丁基醚β-環(huán)糊精鈉（sulfobutylether-betacyclodextrin sodium，SBECD）[25]，由于SBECD 主要通過腎小球濾過排出體外，對于腎功能不全的患者可能導致SBECD 在體內(nèi)蓄積，動物研究表明蓄積的SBECD 可導致肝壞死和腎小管阻塞[27]。雖然目前未在人體研究中發(fā)現(xiàn)類似毒性反應，但是臨床不推薦伏立康唑用于肌酐清除率小于50 mL·min－1的患者，也不推薦瑞德西韋用于肌酐清除率小于30 mL·min－1的患者[25]。因此，在合并急性腎損傷（AKI）和中重度腎功能不全的患者中合并使用瑞德西韋和伏立康唑時要評估風險獲益。

另外，COVID-19 患者中有2%～11%的患者有肝臟并發(fā)癥，14%～53%的病例報告在疾病進展期間丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）的水平異常[28]。并且入院存在肝細胞型或混合型肝功能異常的COVID-19 患者更易進展為重癥，風險比分別為2.73（95%CI1.19 ～6.3）和4.44（95%CI1.93 ～10.23）[29]。伏立康唑在起始治療時會導致11%～19%的患者一過性轉(zhuǎn)氨酶升高[30]，瑞德西韋同樣有導致肝酶升高的病例報道[31-32]，因此有必要監(jiān)測兩藥聯(lián)用時肝功能的變化。同時使用多種經(jīng)肝臟代謝的抗病毒藥物會進一步加重肝臟負擔而導致預后不良。兩種藥物聯(lián)合應用劑量調(diào)整見表2。

表2 COVID-19 抗病毒藥物與伏立康唑相互作用Tab 2 Interaction between anti-2019-nCoV medications and voriconazole

2.2 伏立康唑與洛匹那韋/利托那韋相互作用

洛匹那韋是一種人類免疫缺陷病毒（HIV）天冬氨酸蛋白酶抑制劑，通過阻斷Gag-Pol 聚蛋白的分裂，誘導產(chǎn)生未成熟的、無感染力的病毒顆粒，利托那韋作為CYP3A4 的底物和抑制劑可增加洛匹那韋的血漿半衰期[33]。利托那韋是CYP1A2 和CYP2C9 的中效誘導劑、CYP2C19 的強效誘導劑，可使3 種酶的活性分別增加43%、29%、100%[34]；同時其是目前已知的CYP3A4 中時間依賴性最強的抑制劑[35]，可通過與CYP3A4 載脂蛋白上的Lys257 共價結(jié)合使CYP3A4 失活[35]。

伏立康唑與高劑量的利托那韋合用時，對于CYP2C19 超快代謝、快代謝以及正常代謝型患者，伏立康唑主要通過CYP2C19 代謝，當合并使用利托那韋后，CYP2C19 因受到利托那韋誘導效應，將加快伏立康唑的代謝失活，從而降低伏立康唑的血藥濃度；對于CYP2C19 慢代謝型患者，伏立康唑?qū)⒅饕ㄟ^CYP3A4 代謝[15，20]，當與利托那韋合用后因CYP3A4 酶活性受到利托那韋抑制，將導致伏立康唑的代謝速率減慢，從而增加伏立康唑的血藥濃度，增加不良反應的發(fā)生率和嚴重程度。

高劑量的利托那韋（400 mg q12 h）可顯著改變伏立康唑（負荷劑量400 mg q12 h 第1日，維持劑量200 mg q12 h）的Cmax和AUCτ[達穩(wěn)態(tài)后給藥間隔期（τ）內(nèi)的藥時曲線下面積]，而反過來，伏立康唑?qū)心琼f的濃度變化影響較小。另外，伏立康唑和洛匹那韋/利托那韋均有可能導致QT間期延長[36]，整體上不推薦大劑量利托那韋與伏立康唑合用，小劑量（100 mg q12 h）利托那韋與伏立康唑合用僅適用于對患者的風險獲益進行評估后證明使用伏立康唑合理的情況下應用。

2.3 伏立康唑與阿比多爾相互作用

阿比多爾是俄羅斯化學制藥研究所于1987年合成的吲哚衍生物，它通過抑制病毒與質(zhì)膜之間以及病毒與內(nèi)吞囊泡膜之間的膜融合阻止病毒侵入宿主細胞發(fā)揮抗病毒作用[37-38]。阿比多爾主要通過肝臟和小腸代謝，其中CYP3A4 是其主要代謝酶[39]，伏立康唑作為CYP3A4 的抑制劑，推測可能會對阿比多爾的代謝產(chǎn)生影響，但目前尚未見相關(guān)報道。

2.4 伏立康唑與利巴韋林相互作用

利巴韋林作為嘌呤核苷類似物具有廣譜抗病毒作用[40]。利巴韋林主要通過3 種途徑發(fā)揮抗病毒作用：干擾RNA 或DNA 病毒復制；干擾天然鳥苷酸依賴的RNA 加帽阻止RNA 降解；直接抑制肌苷單磷酸脫氫酶進而抑制鳥苷酸的生成[41]。利巴韋林治療COVID-19 一般不單獨應用，與單獨應用洛匹那韋/利托那韋相比，聯(lián)合干擾素β-1b 和洛匹那韋/利托那韋可有效縮短病毒轉(zhuǎn)陰的時間[4，42]。利巴韋林不是CYP450 酶的底物和抑制劑，與伏立康唑不存在相互作用。

2.5 伏立康唑與法匹拉韋相互作用

法匹拉韋是由日本富山化學（富士膠片集團）開發(fā)并于2014年批準的用于治療流感的前體藥物，研究證實法匹拉韋對包括COVID-19 在內(nèi)的多種RNA 病毒有效[43]。法匹洛韋屬于嘌呤核酸類似物，通過轉(zhuǎn)化為法匹拉韋三磷酸核糖有效抑制病毒RNA 依賴性RNA 聚合酶發(fā)揮抗病毒作用[44]。法匹洛韋并不經(jīng)過CYPP450 酶代謝，但是對CYP2C8 具有抑制作用[45]。由于伏立康主要通過CYP2C19、CYP3A4 和CYP2C9 代謝，因此伏立康唑和法匹拉韋無明顯相互作用。

3 小結(jié)

對于合并真菌感染的重癥和危重癥COVID-19患者死亡率明顯高于非合并感染患者[46-47]。伏立康唑作為廣譜抗真菌藥物臨床應用廣泛，同時作為多種藥物代謝酶的底物和抑制劑對合并使用的抗病毒藥物的代謝也存在著廣泛的相互作用。另外，COVID-19 患者合并使用的其他藥物，以及患者的特殊病理狀態(tài)（如炎癥因子風暴等）和干預措施（如氣管插管、體外膜肺氧合和血液透析等）均會對體內(nèi)藥物代謝產(chǎn)生影響。因此，在用藥前了解伏立康唑的代謝特征及其與抗病毒藥物的相互作用，可規(guī)避不良事件和不良結(jié)局的發(fā)生，給患者帶來潛在獲益。