脂質體阿霉素致兒童患者重度手足綜合征的藥學實踐與思考

陳敬，毛艷梅，張威，劉芳群（.長沙市中心醫院藥學部，長沙 40004；2.北京積水潭醫院藥學部，北京00035）

骨肉瘤是最常見的原發性骨惡性腫瘤，多發生于骨骼快速生長發育的青少年或兒童。化療是骨肉瘤重要的內科治療手段。大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）、順鉑（DDP）、阿霉素（ADM）、異環磷酰胺（IFO）為骨肉瘤的一線化療方案[1]。心臟毒性是一線治療藥物ADM 的劑量限制性毒性，往往呈進展性和不可逆性，限制了其臨床應用。脂質體阿霉素（PLD）是ADM 新劑型，與傳統劑型相比，PLD 具有作用時間長、心臟毒性低和腫瘤靶向性好等特征。PLD 減輕了ADM 的心臟毒性，但增加了皮膚和黏膜毒性，其劑量限制性毒性包括口腔黏膜炎和手足綜合征（hand-foot syndrome，HFS）[2]。兒童患者使用PLD 發生HFS病例鮮有報道，本文介紹臨床藥師參與1 例骨肉瘤患兒使用PLD 致Ⅳ級HFS 的評估和治療過程，旨在為PLD 所致兒童患者HFS 的防治提供參考。

1 病例摘要

患兒，男，10 歲，身高148 cm，體質量28 kg，體表面積（BSA）1.11 m2。患者于6 個月前不慎摔傷左大腿致左股骨下段骨折，予以支具外制動保守治療，1 個月后復查可見骨痂形成，兩個月后開始患肢負重，患處疼痛、腫脹、活動受限。就診于當地醫院，兩次穿刺活檢病理示：左股骨遠端骨肉瘤，予以DDP 110 mg＋吡柔比星（THP）70 mg 靜脈化療1 次。為求進一步醫治，7月19日就診于北京積水潭醫院骨腫瘤科，X 線檢查示：左股骨下段骨肉瘤伴病理性骨折；肺部CT 示：兩肺多發微結節；病理會診：骨肉瘤。遂行新輔助化療3 次（8月1日：HD-MTX 11 g，8月15日：IFO 15 g，9月9日：DDP 90 mg＋PLD 60 mg）。化療后醫師建議行左髖關節離斷術，患兒家屬拒絕截肢手術，強烈要求保肢治療，為爭取保肢時機再次行3 次高強度密集型新輔助化療（9月29日、10月13日及11月2日行DDP 70 mg＋PLD 60 mg 化療）。

10月13日化療后患兒出現口腔黏膜炎伴疼痛，經對癥處理后好轉，同時手掌出現紅斑，無瘙癢、疼痛，患兒家屬及醫師均未予重視。11月2日化療后再次出現口腔、嘴角潰瘍，并出現手掌及足底紅斑，手指兩側輕微脫皮，感覺麻木。手掌和足部癥狀逐漸加重，2 d 后手掌及足底紅斑伴水腫，掌心、指尖、手指側及足底、腳趾伴有紫色水腫，之后局部紅斑發展為水皰，繼而脫屑、潰爛，有灼痛感，手指彎曲不能伸直，足部疼痛影響正常行走，嚴重影響患兒日常生活。臨床藥師考慮為PLD 所致的HFS，立即告知患兒及家屬避免清潔劑或酒精等局部皮膚刺激，在手、足部位使用保濕軟膏，避免毛巾或衣襪對手足的頻繁摩擦和過度受壓等。皮膚科會診同意臨床藥師意見，建議局部給予重組人表皮生長因子外用溶液（金因肽，均勻噴于手足創面，qd）及莫匹羅星軟膏（百多邦，涂于手足創面，tid）。經對癥治療一周后患兒手掌潰瘍愈合，紫色水腫消退，疼痛減輕，手指能伸直，足底紅斑及水皰消退。

該患兒11月14日行左股骨中下段瘤段截除人工關節置換術，手術順利，術后行3 次輔助化療，臨床藥師積極與醫師討論化療方案選擇及劑量調整策略，經劑量調整及相應防治措施，后續治療未發生明顯皮膚毒性。

2 分析討論

2.1 關聯性評價

HFS 是指由化療藥物引起的手足部麻木、疼痛等感覺異常，以及紅斑、腫脹、脫屑、滲液及潰瘍等皮膚損害[3]。由抗腫瘤藥物所致的HFS 報道較多，多由以卡培他濱為代表的氟尿嘧啶的前體藥物所致，PLD 亦可致該反應，發生率達29%～49%[4]。本例患兒在使用PLD 第3 周期后即出現口腔黏膜炎及輕微掌趾紅斑癥狀，未引起重視，第4 周期后手足部癥狀加重。根據我國藥品評價中心不良反應因果關系評價原則：① PLD用藥與該不良反應的出現有合理的時間關系；②該反應符合PLD 已知的不良反應類型；③ 第3 周期使用PLD 化療后出現輕微癥狀，第4 周期后癥狀加重，停藥后經對癥處理不良反應逐漸消失，后續減量使用并經積極預防未發生明顯不良反應；④ 患兒聯合化療方案中HD-MTX 可能致口腔黏膜潰瘍，但其與DDP 和IFO 三種藥物均未見致HFS的報道，故該反應不能用原發疾病和合并用藥解釋。因此，該不良反應評判為肯定。根據WHO不良反應評價標準，HFS 嚴重程度分級，患兒有脫屑、潰瘍、水皰，且伴劇烈疼痛、表皮有壞死、手掌不能伸直，影響正常行走，為Ⅳ級（重度）。

2.2 HFS 發生機制及相關因素

PLD 所致的HFS 發生機制尚未完全明確，可能與其分布特征及活性氧（reactive oxygen species，ROS）所誘發的炎性反應有關。ADM 通過汗腺排泄[4]，經聚乙二醇長鏈修飾PLD 后親水性增強，清除率降低，半衰期大大延長，更易隨汗液運輸至手掌、腳掌、腋窩、腹股溝等汗腺分布密集的部位，在角質層不斷蓄積，與皮膚中豐富的金屬銅離子發生反應，產生ROS，ROS 損傷角質細胞，釋放趨化因子及炎癥因子，從而發生皮膚組織氧化損傷[2，5]。因此，與普通ADM 相比，PLD 所致HFS 的發生風險較高[2]。

目前認為其發生的風險因素主要為給藥間隔、劑量、性別、年齡、化療周期等。延長給藥間隔可以使PLD 的清除更加完全，減少PLD 在皮膚組織的蓄積。每4 周給藥相對于每周或每2周給藥，HFS 的發生率顯著降低[3]。劑量＞50 mg·m－2皮膚毒性發生率較劑量＜40 mg·m－2時顯著增加[6]。女性比男性PLD 清除率低，故HFS 發生風險高，推測可能與不同性激素如睪酮和雌激素對免疫細胞功能的影響不同有關[7]。老年患者發生風險高，80～90 歲高齡患者幾乎都可發生，很可能與其半衰期延長及清除率下降有關[8]。一項回顧性隊列研究顯示發生HFS 的患者中，77.4%是發生在使用PLD 的第2～3 周期，可能與藥物周期性累積有關[9]。

本例為10 歲兒童，PLD 半衰期約為36 h[10]，相對成人來說，兒童半衰期較短，清除較快，HFS 發生風險相對較低。但本病例中患兒需抓住最佳手術時機，且家屬有強烈保肢意愿，采用DDP＋PLD 方案連續化療4 周期，PLD 每2 周給藥一次，給藥間隔短，導致了PLD 在皮膚組織的累積，從而增加了其HFS 的發生風險。

2.3 HFS 的防治及后續治療建議

2.3.1 HFS 的防治措施 早期識別、患者教育和對癥支持治療是HFS 的主要防治措施。為降低HFS 的發生率和嚴重程度，教育患兒家長識別早期HFS 的癥狀和體征，準確、及時地報告給醫務人員并做好預防措施：避免強效清潔劑、酒精等皮膚刺激，在手、足部位使用保濕軟膏，避免穿過緊、刺激的衣物、鞋襪以避免手足的頻繁摩擦和過度受壓，避免捂熱，減少排汗等[2]。局部冰敷可能對預防HFS 有效，冰敷可誘導血管收縮，限制PLD 到達四肢末端，從而降低HFS 的發生率，減輕其嚴重程度，使用止汗劑也可降低HFS的發生率[11]。塞來昔布對有關卡培他濱所致的HFS 有一定的防治作用[12]，是否可用于PLD 所致HFS 尚不明確。一些小樣本病例報告認為維生素B6可預防PLD 引起的HFS，然而一項前瞻性隨機對照試驗發現其在預防PLD 所致HFS 上沒有任何優勢[13]，其預防效果仍有待進一步研究。

治療HFS 的有效方法是降低PLD 劑量強度、延長給藥周期，避免光照，減少皮膚摩擦、受壓等，癥狀通常在停藥1～2 周后得到改善[6]。針對HFS 發生存在的局部炎性反應，局部使用糖皮質激素，減輕炎性反應，處理局部糜爛和潰瘍以防止感染，在緩解癥狀上有一定療效。此外，也可局部使用二甲基亞砜、尼古丁貼劑、重組人表皮生長因子外用溶液、口服維生素E 和細胞保護劑氨磷汀等[3]。該患兒出現重度HFS 后，予以停藥及對癥治療，1 周后癥狀有所緩解。

2.3.2 患兒后續治療建議 鑒于該患兒新輔助化療療效較好，術后輔助化療擬繼續沿用DDP＋PLD，MTX，IFO 序貫方案化療。一項單中心回顧性研究表明PLD 與ADM 在骨肉瘤中的化療效果相似，且具有更好的心臟和血液學安全性，可作為骨肉瘤患者的化療優選用藥選擇之一[14]。考慮PLD 心臟毒性低，其引起的HFS 不影響總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）和疾病進展時間（TTP），經一定的預防措施可以避免，預后較好[9]，權衡利弊后建議該患兒后續治療仍可選擇PLD。考慮高強度密集化療后患者發生了重度HFS，臨床藥師建議醫師應將PLD 劑量下調25%，單次給藥劑量下調至40 mg。后續3 療程輔助化療中，醫師接受藥師建議，下調PLD 劑量并使用每3 周給藥一次的方案，在PLD 化療后積極預防皮膚毒性，采用局部冰敷，使用保濕乳霜涂抹手掌、足部，避免用力摩擦、受壓、強光照射等措施，臨床藥師對該患兒進行密切監護，該患兒在后續輔助治療中未再次發生HFS。

3 總結與思考

本病例中患兒第3 次PLD 化療后出現輕微HFS 癥狀，未引起足夠重視，第4 次化療后癥狀加重，出現Ⅳ度HFS。HFS 的發病機制目前尚未完全明確，預防及治療藥物的循證醫學證據等級不強，相關防治措施是否影響化療療效也尚不清楚，且HFS 的發生具有個體差異性，如何在化療前實現易感人群篩查從而提早干預值得臨床藥師深入思考。一般來說，兒童患者體內PLD 的清除相對成人較快，PLD 相關HFS 發生率相對較低，臨床實踐中較少見，一旦發生嚴重HFS，不僅降低患兒的生活質量，還會導致患兒后續治療的依從性降低，從而影響整體治效。故兒童患者使用PLD 仍建議積極預防相關皮膚毒性，一旦出現早期癥狀，調整治療方案調整并對癥處理，避免進展為重度HFS。