甜菜堿改善肥胖及相關代謝紊亂作用機制的研究進展

安冬，楊軍紅*，宋曉萌（.天津市兒童醫院（天津大學兒童醫院），天津 30034；.天津醫科大學，天津300070）

肥胖源于過度的脂肪堆積，與遺傳傾向、高脂飲食、個人行為、環境和社會因素等有關，是脂肪細胞內分泌功能紊亂的狀態，可誘導脂肪組織產生代謝性炎癥，被廣泛認為是一種全身性慢性炎癥性疾病。肥胖可促使胰島素抵抗和代謝綜合征的發生，是多種疾病如非酒精性脂肪肝（NAFLD）、心血管疾病、2 型糖尿病、癌癥等發生發展的重要危險因素之一[1-2]，目前尚無有效治療藥物。在過去三十年中，肥胖和超重的患病率大幅上升，中國將近9 千萬人口受到影響[3]。由于肥胖的高患病率及與其相關的健康問題增加，有效的減重和減重后維持策略變得十分重要，其中應用無毒且天然存在的膳食營養素防治肥胖在近年來受到廣泛關注。

近年來研究證實，甜菜堿在許多人類疾病如肥胖、糖尿病、癌癥、NAFLD、阿爾茨海默病等的治療中都具有積極的功效[4-6]，因而受到廣泛關注。本文就甜菜堿的生理功能，對體成分及肥胖相關指標的影響研究以及改善肥胖及其相關代謝紊亂的作用機制進行綜述。

1 甜菜堿的生物特性及生理功能

甜菜堿，又名甘氨酸甜菜堿，分子式為C5H11NO2，是一種季銨鹽化合物，廣泛存在于動植物及微生物體內，以甜菜的蜜糖為主要來源。健康成人甜菜堿每日平均攝入量在100～400 mg[7]，其準確攝入量取決于食物來源種類和烹調方式。此外，人類還可通過肝臟或腎臟內膽堿氧化內源性獲得甜菜堿[8]。

甜菜堿攝入體內后，在小腸快速吸收，主要通過甜菜堿-γ氨基丁酸轉運和氨基酸轉運系統A 跨膜轉運，分布于肝、腎、腦中，在肝腎線粒體內代謝，少量可從汗液或尿液排出，能被重吸收進入血液循環或被貯存于組織中[9]。甜菜堿可作為滲透壓保護劑維持蛋白質原有結構，防止高滲狀態下細胞萎縮，抑制高滲誘導凋亡蛋白的表達，保護細胞、蛋白質及酶類免受滲透脅迫[4，10]；甜萊堿也可作為甲基供體，參與甲硫氨酸（Met）循環，使同型半胱氨酸（Hcy）在甜菜堿-同型半胱氨酸甲基轉移酶（BHMT）的催化下轉甲基生成Met 和二甲基甘氨酸（DMG）。甜菜堿參與含硫氨基酸（SAA）的代謝，使Met 在甲硫氨酸腺苷轉移酶（MAT）催化下形成S-腺苷甲硫氨酸（SAM），SAM 去甲基形成S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）[4]，發揮生理作用。此外甜菜堿對膽堿介導的單碳代謝、細胞膜完整性、信號轉導及神經遞質合成等也至關重要[11]。甜菜堿從食物中獲得或者應用補充劑補充，生物利用度相似。健康人血清甜菜堿水平在20～70 mmol·L－1，通常男性高于女性，與膳食攝入量或直接補充量成正相關[12]。

2 甜菜堿對體成分及肥胖相關指標的影響

體成分分析因能提供體脂質量和體脂率而被認為是評價肥胖程度最準確的指標[13]。在動物實驗中，甜菜堿對體脂改變的積極作用已得到證實，并已作為飼料添加劑用于增加豬或雞的瘦肉量，減少其脂肪量[14-16]。但在人群中，尤其是超重或肥胖人群中，甜菜堿的應用研究相對較少。研究結論也不盡相同。

近年相關研究表明，無論是甜菜堿的攝入量還是血清甜菜堿水平，在正常體重者中均為最高，其次為超重者，在肥胖者中最低[12]，在對肥胖鼠組織進行代謝組學分析的研究中可得到相同結論[17]。2016年Gao 等[12]運用DXA 系統進行紐芬蘭人口體成分橫斷面研究，結果顯示甜菜堿能降低體脂水平，尤其顯著降低軀干體脂率及男性體脂率，并可增加人體瘦體重百分比。該團隊2018年針對北美地區成年人口的研究同樣顯示，在成年男性中，去除可能的混雜因素后，血清甜菜堿水平與肥胖相關指標成顯著負相關。但在成年女性中，可能由于性別差異造成的體成分和性激素不同，導致相關不明顯[18]。2020年Zhong 等[19]進行長達3年的前瞻性隊列研究顯示血清甜菜堿水平較高的中國中老年人，其瘦體重丟失量、脂肪量及體脂率增加量均顯著減少，以男性為甚。在RCT 試驗中，2013年Cholewa 等[20]首次證明了甜菜堿能明顯改善體成分，減少體脂，增加瘦體重。2018年Cholewa 等[21]對11 名年輕女性補充2.5 g·d－1甜菜堿同時運動進行為期9 周的研究，Grizales 等[22]關于14 名糖尿病前期及肥胖者予以口服甜菜堿（20 d，前10 d，每次3.3 g，每日兩次，后10 d，每次4.95 g，每日兩次）的RCT 研究以及2019年一項關于甜菜堿降低體脂的RCT 研究的meta 分析[23]均驗證甜菜堿能增加瘦體重，改善體成分的結論。

3 甜菜堿的作用機制

3.1 抑制脂肪酸合成

Yang 等[24]在大豆發酵食品的體外抗肥胖研究中發現，甜菜堿能夠減少組織內脂質積累和合成。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）作為細胞能量傳感器和代謝平衡調節因子能夠調控如脂肪酸合成酶（FAS）等相關基因表達水平[25]。研究顯示甜菜堿促進AMPK 磷酸化，降低甾醇調節元件結合蛋白1c（SREBP-1c）、乙酰輔酶A 羧化酶（ACC）、FAS、蘋果酸酶的活性及其mRNA 的表達[26]，抑制脂肪酸合成。

脂蛋白脂肪酶（LPL）作為乳糜微粒和極低密度脂蛋白（VLDL）代謝的限速酶，可為脂肪組織提供用于貯存的游離脂肪酸（FFA）。甜菜堿可降低LPL mRNA 表達，減少從循環脂蛋白中攝取三酰甘油，降低脂肪酸結合蛋白（A-FABP）及FAS 的表達。此外，甜菜堿促進Hcy 甲基化為Met 的過程可能減少脂肪酸合成底物乙酰輔酶A的含量，減少脂肪酸合成[18]。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）主要在脂肪組織中表達，促進脂肪細胞增殖與分化，增加脂肪沉積[27]。在高脂飲食致肥胖小鼠的研究中，甜菜堿通過影響細胞周期抑制轉錄因子CCAAT 增強子結合蛋白α（C/EBPα）和PPARγ的表達，抑制3T3-L1 前脂肪細胞增殖分化，減少白色脂肪（WAT）合成[14]。近年研究顯示肌間脂肪與肥胖密切相關，而在補充甜菜堿的動物研究中顯示甜菜堿能增加PPARγ表達，從而增加肌間脂肪[15，28]，所以關于甜菜堿對PPARγ的影響還需進一步研究。

3.2 促進脂肪酸氧化分解，減少脂質累積

1H-NMR 代謝組學研究揭示甜菜堿的代謝可增加α-酮戊二酸（α-KG）的生成，增加β-羥基丁酸（β-HB）在肝外組織的利用，促進三羧酸循環（TCA），提示甜菜堿對線粒體內呼吸鏈具有正向調控作用[29]。此外，研究發現甜菜堿在體內分解代謝快，在補充甜菜堿后，由于對其降解需求的增加，促進了TCA 循環和線粒體氧化去甲基化作用，從而改善線粒體功能。甜菜堿還能夠增加肝臟及肌細胞中線粒體含量及活性，為其促進脂肪氧化分解提供依據[14，30]。

相關研究證實肉堿能增加肥胖鼠能量消耗，改善糖耐量[31]。補充甜菜堿能增加動物和人類組織內肉堿的吸收，促進由肉堿棕櫚酰轉移酶Ⅰ（CPT1）介導的FFA 易位進入線粒體，增加脂肪酸β-氧化[31]。甜菜堿還可通過增加激素敏感性脂肪酶（HSL）活性來促進脂肪組織的脂解，轉移脂肪酸進入線粒體進行β氧化[18]。

過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）在代謝活躍的組織如肝臟、骨骼肌、棕色脂肪中大量表達，增加脂肪酸轉運和氧化，降低體重[27]。活化的AMPK 能上調PPARα表達，并且與PPARα同為CPT1 的上游調節因子。甜菜堿能活化AMPK，上調PPARα及其下游脂肪酸氧化相關基因，如酯酰輔酶A 氧化酶1/2（ACOX1/2）的表達[14]，從而增加CPT1 活性，促進脂肪酸在線粒體內進行β-氧化[32]。此外，甜菜堿可能通過改善PPARα或其他相關核受體復合物的轉錄作用促進成纖維細胞生長因子21（Fgf21）分泌，Fgf21 釋放兒茶酚胺促進脂肪分解。且通過缺乏Fgf21 的小鼠實驗表明，甜菜堿只有在Fgf21 的協同作用下可上調皮下WAT 中氧化代謝相關基因Ucp1和Ppargc1a的表達，促進皮下WAT 褐化，從而增加全身能量消耗，降低體重[33]。

肌細胞內脂肪含量與體重成正相關。多不飽和脂肪酸（PUFA）可以通過調節脂肪代謝相關基因表達水平，介導脂肪細胞分化及能量代謝，尤其是可以通過降低SREBP-1c 表達減少脂肪酸合成，通過激活PPARα加強脂肪酸氧化。在高脂飲食致肥胖小鼠模型中，添加甜菜堿能顯著增加肌細胞內PUFA含量，減少肌細胞內脂質累積[14]，降低體重。

3.3 促進蛋白質合成，改善體成分

研究顯示甜菜堿增加肝細胞體積，增加人骨骼肌質量和動物瘦體重，說明甜菜堿能增加蛋白質合成。相關研究發現甜菜堿能降低人體運動致皮質醇濃度，促進生長激素（GH）分泌，還可以直接或間接通過調節SAM，上調胰島素樣生長因子-1（IGF-1）分泌，改善胰島素IRS/AktmTOR 蛋白質合成途徑，促進肌纖維分化；減少同型半胱氨酸硫內酯（HTL），促進蘇氨酸蛋白激酶（Akt）磷酸化，增加胰島素/IGF-1 途徑合成蛋白質，同時減少蛋白質合成相關酶變性或失活；通過轉甲基作用促進Hcy 轉化成Met 用于蛋白質合成；甜菜堿在細胞中積累，通過滲透調節的甜菜堿/GABA 轉運體-1（BTG-1）增加肌漿滲透壓，導致細胞腫脹，從而促進蛋白質合成，抑制蛋白質水解[19，34]。

在DNA 甲基化方面，甜菜堿減少PPARα和LPL 啟動子高甲基化，使參與脂肪酸攝取、利用和分解代謝的蛋白質合成也隨之增加，從而改善脂代謝，增加瘦體重，改善體成分[35]。

3.4 改善肥胖相關炎癥狀態

肥胖可導致脂肪組織的慢性低度炎癥，這種炎癥狀態通常與脂肪細胞肥大、免疫細胞浸潤等有關[36]。目前應用甜菜堿控制脂肪組織炎癥的實驗研究受到關注。

脂肪組織不僅能儲存能量，還是一個內分泌器官。由WAT 分泌的脂肪細胞因子大多數具有促炎作用。在對肥胖動物和肥胖人的研究中已證實，在不斷擴大的脂肪組織中會出現組織缺氧，炎癥相關脂肪細胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、瘦素、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等的分泌隨脂肪細胞的增大和缺氧程度的增加而顯著增加[37]。Olli 等[38]的體外試驗顯示甜菜堿能降低脂肪組織缺氧條件下TNF-α、IL-6 在脂肪細胞中的表達，改善脂肪組織炎癥狀態。在肥胖誘導炎癥過程中，脂肪細胞釋放的炎癥因子通過磷酸化作用調控多種信號通路。研究顯示甜菜堿通過抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs），阻止IκB 和IκB 激酶（IKK）磷酸化，抑制轉錄核因子κB（NF-κB）及其下游基因表達，也可抑制激活NF-κB 的上游信號分子的表達，如Toll 樣受體4，通過抑制Toll 樣受體4/轉錄核因子κB（TLR4/NF-κB）信號通路降低NF-κB 活性；此外甜菜堿能維持硫醇穩態，抑制活性氧（ROS），降低NF-κB 活性，減少促炎因子（如IL-1β、IL-23）的產生[39]。

ROS 因機體氧化反應作用或外界刺激而產生。通過高脂飲食誘導肥胖小鼠及對肥胖患者的研究均顯示肥胖可誘導氧化脂蛋白水平升高，降低血液中谷胱甘肽過氧化物酶（GHS-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶的活性，增加脂肪細胞ROS 的產生[40-41]。甜菜堿作為甲基供體，通過改善SAA 的代謝，增加體內Met 及SAM 含量，降低Hcy。Met 可被肝細胞利用合成谷胱甘肽（GSH），SAM 則為體內直接的抗氧化劑，調節GSH 代謝[42]，清除體內自由基和ROS。甜菜堿還可通過提高SAM 與SAH 的比值，增加MAT 活性，抑制炎癥引起的一氧化碳合酶2（NOS2）的表達，增加GHS-Px、SOD 等抗氧化酶，減少脂質過氧化物（LPO）[43-44]以抑制氧化應激反應，改善肥胖相關炎癥狀態。

3.5 改善胰島素抵抗

肥胖所致的過度脂肪堆積不僅發生于WAT，同樣發生在肝臟、骨骼肌等胰島素反應器官，導致胰島素抵抗的發生發展，從而引發肥胖相關代謝紊亂。Hartstra 等[45]研究顯示血清甜菜堿水平與外周、肝臟及脂肪組織胰島素敏感性成正相關。

瘦素是一種多肽類激素，能抑制食欲性神經元活性。與瘦素敏感個體相比，肥胖個體常因瘦素信號受損導致瘦素抵抗，使其不能發揮減少攝食、增加能耗的作用，加重肥胖程度。在高脂飲食誘導的肥胖C57BL/6 小鼠模型中，其腹股溝皮下脂肪和內臟脂肪組織中瘦素mRNA 的表達水平顯著增加[31]。肥胖狀態下瘦素作為炎癥相關脂肪細胞因子誘導脂肪組織炎癥，進而導致脂肪組織胰島素抵抗的發生。肥胖患者的脂肪細胞分泌脂聯素水平較正常人減少，也可促進脂肪組織發生胰島素抵抗[46]。研究表明甜菜堿能降低缺氧或正常氧條件下瘦素基因的轉錄和分泌，所以可以推斷甜菜堿能夠使肥胖個體高瘦素水平正常化，其機制可能與低氧誘導因子1（HIF-1α）有關，還需進一步研究證實。此外甜菜堿作為甲基供體，降低脂肪組織中Hcy 水平，增加脂聯素的產生，降低試驗動物炎癥水平[38]，從而改善脂肪組織的胰島素抵抗。

甜菜堿改善NAFLD 和2 型糖尿病的研究顯示其能直接作用于胰島素信號轉導，加強胰島素受體底物1（IRS-1）在體內外的磷酸化，增加thr308-PKB/Akt 水平，抑制α-葡萄糖苷酶活性，從而降低糖異生，增加糖原合成，降低血葡萄糖水平，改善胰島素抵抗[24]。甜菜堿可增加SAM 水平，通過精氨酸甲基轉移酶1（PRMT-1）的催化生成更多的甲基化非均相核糖核蛋白（hnRNPQ），持久激活胰島素受體，參與胰島素信號轉導。甜菜堿還可增加肝內和循環中Fgf21 水平改善葡萄糖穩態[33]，改善細胞外信號調節激酶1/2 和蛋白激酶B，以增強脂肪組織中的胰島素敏感性[47]。此外甜菜堿減少內質網應激相關蛋白，減少肝糖異生；活化AMPK，通過葡萄糖轉運蛋白4（GLUT-4）促進葡萄糖攝取[4]，從而改善胰島素抵抗。

4 小結及展望

甜菜堿是一種天然存在的膳食營養素，目前甜菜堿在臨床上的應用多依賴于其作為甲基供體的作用，以治療高同型半胱氨酸血癥、NAFLD、動脈粥樣硬化等疾病。近年來甜菜堿關于改善肥胖及其相關代謝紊亂的研究仍以動物模型和體外細胞試驗為主。盡管動物實驗顯示甜菜堿有一定的有益功效，但相同物種不同部位的脂肪組織（如皮下脂肪、肌間脂肪、內臟脂肪）補充甜菜堿后結果并不一致，實驗劑量與使用時長不同以及物種差異甚至會得出相反結論。如今肥胖問題日益突出，人類疾病遠比動物模型復雜，研究人員需要進一步研究甜菜堿的有效作用部位、是否存在有效閾值以及更進一步挖掘甜菜堿在人體內的針對肥胖及相關代謝紊亂的作用機制。未來也需要更多的基于超重或肥胖人群的大樣本前瞻性RCT 研究來證實甜菜堿的治療效果，彌補目前不同類型研究所造成的差距，以確定增加攝入富含甜菜堿的食物和/或長期補充甜菜堿是否確定為一種安全有效的改善肥胖及其相關代謝紊亂的策略。