臨床藥師參與1例肺曲霉菌感染合并癲癇治療藥學(xué)實(shí)踐*

劉 冬，徐海燕

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬南川人民醫(yī)院藥劑科，重慶408400）

伏立康唑?qū)偃蝾惪拐婢幬铮咕V較廣，尤其是對(duì)侵襲性曲霉菌和對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌所致感染療效較好［1］。伏立康唑已成為治療肺曲霉菌的首選藥物，易受患者體質(zhì)量、年齡、基因、基礎(chǔ)疾病和合并用藥等因素影響，導(dǎo)致個(gè)體間的療效和安全性差異［2］。本研究中通過介紹臨床藥師參與1例癲癇患者在侵襲性肺真菌感染時(shí)使用伏立康唑致血藥濃度異常降低的藥學(xué)實(shí)踐，為臨床藥師積極參與臨床治療，并結(jié)合自身專業(yè)特點(diǎn)為臨床提供個(gè)體化用藥建議、促進(jìn)臨床合理用藥、建立標(biāo)準(zhǔn)化工作模式提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，50歲，身高162 cm，體質(zhì)量60 kg，體質(zhì)量指數(shù)22.86 kg/m2。以“8天前無明顯誘因咳嗽、咳痰”為主訴入院。患者2年前因“濾泡型淋巴瘤”行手術(shù)治療，術(shù)后予R-FC化療方案（氟達(dá)拉濱50 mg+環(huán)磷酰胺0.3 g+利妥昔單抗10 mg）治療。8 d前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，以干咳為主，偶咳少量黃白色黏痰，痰黏稠不易咳出，咳嗽與冷空氣及刺激性氣味等無明顯相關(guān)性，夜間及平臥時(shí)咳嗽癥狀加重，咳嗽劇烈且深呼吸時(shí)伴有胸痛，伴憋喘，活動(dòng)后癥狀加重，無其他不適。收入醫(yī)院呼吸科治療。

入院體格檢查示，體溫37.8℃，心率78次/分，呼吸頻率19次/分，血壓124/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。頸部腋窩淋巴結(jié)可觸及腫大，雙肺呼吸活動(dòng)度對(duì)稱，叩診呈清音，雙肺呼吸音粗，可聞及細(xì)濕羅音，無胸膜摩擦音。血常規(guī)示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）1.16×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）0.48×109/L，生化常規(guī)C反應(yīng)蛋白（CRP）44.17 mg/L。心電圖示，竇性心律；Ⅲ，AVF異常Q波。胸部CT示，右肺中葉病變，考慮淋巴瘤肺內(nèi)浸潤(rùn)或感染性病可能；兩側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大。臨床診斷為“肺部感染；濾泡型淋巴瘤；癲癇”。

2 治療經(jīng)過

第1日，給予亞胺培南西司他丁鈉1.0 g、每8 h 1次，伏立康唑注射液200 mg、每12 h 1次，抗感染治療。

第5日，咳嗽伴咳痰，咳少量黃色痰，以干咳為主，咳嗽劇烈及深呼吸時(shí)伴有胸痛，仍然伴胸悶，活動(dòng)后癥狀加重，最高體溫38.5℃。輔助檢查示，血清半乳甘露聚糖(GM)試驗(yàn)為1.7（+）。臨床藥師參與該患者的藥物治療，建議監(jiān)測(cè)伏立康唑的血藥濃度。結(jié)果伏立康唑血藥濃度為0.12μg/mL，建議將伏立康唑劑量調(diào)整為400 mg，每12 h 1次，醫(yī)師采納。

第8日，咳嗽較前加重且伴咳痰，咳少量黃色痰，以干咳為主，咳嗽劇烈及深呼吸時(shí)伴有胸痛，仍然伴胸悶，活動(dòng)后癥狀加重，最高體溫38.7℃。臨床藥師建議再次監(jiān)測(cè)伏立康唑的血藥濃度，結(jié)果為0.16μg/mL；同時(shí)，建議檢測(cè)伏立康唑代謝相關(guān)基因，檢測(cè)結(jié)果示，患者為中間代謝型，與血藥濃度偏低相悖。臨床藥師追問患者其他用藥情況，自述既往有癲癇病史，目前自行口服卡馬西平片。卡馬西平與伏立康唑存在相互作用，故臨床藥師建議停用伏立康唑，改用卡泊芬凈，首劑量為70 mg，維持劑量為50 mg，每日1次，醫(yī)師采納。

第11日，病情緩解，咳嗽次數(shù)減少，咳痰減輕，咳黃色黏痰，最高體溫38.1℃。

第18日，咳嗽、咳痰明顯減輕，咳少量黃白色痰，無其他特殊不適。復(fù)查胸部CT示，右肺中葉肺炎，縱隔內(nèi)及兩側(cè)腋窩見多發(fā)腫大淋巴結(jié)。

第21日，病情穩(wěn)定，癥狀與體征基本同前。停用亞胺培南西司他丁鈉，改用哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合卡泊芬凈抗感染治療。

第24日，咳嗽、咳痰較前明顯好轉(zhuǎn)，體溫正常，出院。患者主要治療藥物方案見圖1。

圖1 住院期間患者主要治療藥物方案Fig.1 The main treatment drug plans for patients during hospitalization

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

3.1 選用伏立康唑的合理性

《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第五次修訂版）》指出，侵襲性真菌病發(fā)生率≥10%的高危人群通過預(yù)防性抗真菌治療效果顯著，具有侵襲性真菌病高危因素的患者應(yīng)行抗真菌預(yù)防治療。對(duì)于粒細(xì)胞缺乏化療患者，初級(jí)預(yù)防推薦抗真菌藥物方案為泊沙康唑每次200 mg、每日3次，氟康唑每次200～400 mg、每日1次，伊曲康唑每次200 mg、每日3次，伏立康唑每次4 mg/kg、每日3次，靜脈序貫口服［3］。該患者診斷為濾泡型淋巴瘤，長(zhǎng)期化療，粒細(xì)胞處于持續(xù)缺乏狀態(tài)，入院時(shí)體質(zhì)量為60 kg，給予伏立康唑每次200 mg、每12 h 1次預(yù)防侵襲性真菌病，用藥合理。患者血清GM試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性，提示肺曲霉菌感染。2016美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）《曲霉菌病診治指南》推薦用于侵襲性曲霉病治療和預(yù)防藥物包括三唑類（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑）、兩性霉素B及脂質(zhì)體和棘白菌素類（米卡芬凈和卡泊芬凈），其中伏立康唑?yàn)榍忠u性肺曲霉病首選治療藥物［2］。

3.2 伏立康唑的血藥濃度監(jiān)測(cè)

《2018CPS實(shí)踐指南：伏立康唑個(gè)體化用藥》推薦對(duì)肝功能不全、CYP2C19基因突變、發(fā)生藥品不良反應(yīng)、療效欠佳、重癥感染等患者（1 D-E，強(qiáng)推薦）進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)［4］。該患者入院后給予伏立康唑治療，效果欠佳，臨床藥師建議監(jiān)測(cè)其血藥濃度，醫(yī)師采納。監(jiān)測(cè)結(jié)果為0.12μg/mL（正常范圍為1.0～5.5μg/mL）［5］，偏低。臨床藥師建議將伏立康唑劑量增加到每次400 mg，每12 h 1次，醫(yī)師采納。但劑量增加3 d后，感染癥狀進(jìn)一步加重，再次監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥濃度，監(jiān)測(cè)結(jié)果為0.16μg/mL，仍偏低。

3.3 伏立康唑的基因檢測(cè)

伏立康唑個(gè)體間差異的主要原因之一是基因代謝差異［6］。伏立康唑在人體內(nèi)80%通過細(xì)胞色素P450(CYP450)酶（主要為CYP2C19，CYP2C9，CYP3A4）代謝，其中以CYP2C19多態(tài)性對(duì)藥物代謝影響最大［7-8］。考慮到伏立康唑谷濃度受CYP2C19基因多態(tài)性影響明顯，且該患者伏立康唑劑量增加后，血藥濃度低于治療濃度，臨床藥師建議做基因檢測(cè)，醫(yī)師采納。基因檢測(cè)結(jié)果為中間代謝型，提示正常劑量時(shí)伏立康唑血藥濃度可能偏高，實(shí)際卻顯著偏低。

3.4 伏立康唑與卡馬西平的相互作用

通過臨床藥師追問發(fā)現(xiàn)，該患者既往有癲癇病史，一直自行服用卡馬西平。卡馬西平是P450CYP3A4和肝臟其他Ⅰ相、Ⅱ相酶系統(tǒng)的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，可顯著降低伏立康唑在體內(nèi)的血藥濃度，伏立康唑藥品說明書中明確禁止與卡馬西平合用。結(jié)合前述伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)和基因檢測(cè)結(jié)果，臨床藥師建議停用伏立康唑，改用卡泊芬凈，首劑量為70 mg，維持劑量為50 mg，每日1次，調(diào)整后臨床癥狀明顯改善［9］。

4 小結(jié)

治療侵襲性真菌感染時(shí)首先經(jīng)驗(yàn)性選擇伏立康唑抗感染，但效果不佳。臨床藥師結(jié)合患者臨床癥狀、體征和相關(guān)檢查進(jìn)行綜合分析，及時(shí)建議監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥濃度與基因多態(tài)性，最終發(fā)現(xiàn)是卡馬西平與伏立康唑間的藥物相互作用導(dǎo)致正常劑量伏立康唑在體內(nèi)的血藥濃度顯著偏低，建議醫(yī)師調(diào)整治療方案，確保了患者的用藥安全。

綜上所述，臨床藥師應(yīng)對(duì)可能會(huì)引起相互作用的藥物有全面了解，嚴(yán)格掌握藥物適應(yīng)證和禁忌證，詳細(xì)了解患者的用藥過程，并實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，一旦發(fā)現(xiàn)相互作用，應(yīng)及時(shí)提醒醫(yī)師調(diào)整用藥。