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Nature | 百萬年前的古DNA數據反映猛犸象遺傳歷史

古DNA數據可以直接反映生物種群演化的動態歷史。雖然DNA片段在理想環境下的理論保存時間超過一百萬年，但是由于古DNA保存受到諸多條件的影響，現有古DNA研究難以涉及更新世物種形成等早期演化問題。此前研究獲取的古DNA數據最早只能追溯到78~56萬年前，近日，瑞典古遺傳學研究中心等單位的研究人員，在西伯利亞永久凍土層出土的3例更新世早、中期猛犸象牙中，成功提取并測序了核基因信息，其中2例距今時間超過一百萬年(2021年2月17日在線發表，doi: 10.1038/ s41586-021-03224-9)。最古老的Krestovka樣本顯示其代表一個此前沒有認識到的早期猛犸象種群。進一步分析顯示，美洲的哥倫比亞猛犸象核基因組由38%~43%的Krestovka猛犸象和57%~62%真猛瑪象成分混合而成。此外，研究還發現百萬年前的猛犸象已經適應了寒冷環境。該研究達到了古DNA獲取的理論時間上限，為古DNA技術在更新世材料的應用提供了成功范例，也為古DNA技術探究早期物種形成提供了新的研究思路。■推薦人：付巧妹

Cell Metabolism | 葡萄糖依賴性促胰島素多肽調控代謝的相關信號通路

葡萄糖依賴性促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)可通過影響胰島素和胰高血糖素的分泌調節機體血糖水平，相關研究證明在控制進食行為的下丘腦神經元上有GIP受體(GIP receptor, GIPR)的表達，但目前尚不清楚中樞GIPR信號通路是否與能量代謝控制有關。來自德國Helmholtz糖尿病中心的Timo D. Müller團隊通過構建中樞系統特異性敲除GIPR (CNS-Gipr KO)以及基因敲入人源性GIPR后中樞系統特異性敲除人源性GIPR (CNS-hGipr KO)的兩種小鼠模型系統評估了中樞GIPR在調控代謝中發揮的作用(2021年2月3日在線發表，doi:10.1016/j.cmet.2021.01.015)。研究發現，高脂喂養條件下CNS-Gipr KO及CNS-hGipr KO小鼠的體重和血糖控制都得到了改善。對飲食誘導肥胖的野生型小鼠進行中樞注射酰基GIP后，其食物攝入、體重和血糖水平降低，并伴隨下丘腦關鍵進食中樞內神經元活動的增加，而CNS-Gipr KO小鼠中并未觀察到類似現象。此研究證明了GIP主要通過中樞GIPR信號通路調控攝食行為從而影響代謝，這為基于GIP的代謝藥物研究提供了重要理論依據。■推薦人：周紅文

Nature Plants | 發現植物小RNA組織間單向運輸現象

小RNA是一類重要的基因調控因子，廣泛存在于動物、植物，甚至病毒，在幾乎所有的生命過程中都發揮了重要作用。已有報道某些植物小RNA可短程和長程運輸，對植物生理與病生理有重要影響，但這是個別小RNA現象還是系統性植物小RNA行為？如何轉移？這些重要問題仍待解答。近日，美國普渡大學農學系、青島農業大學生命科學學院、普渡大學植物生物學中心的學者通過大豆與菜豆異源及自嫁接植株嫁接實驗和高通量測序技術首次報道了豆類作物大量可移動小RNA以“單向運輸”的形式由莖端到根部的運輸，而mRNA則未發現該現象(2020年1月15日在線發表，doi: doi.org/10.1038/ s41477-020-00829-2)。該發現表明大量小RNA是植物長距離通信的信號分子，這些小RNA可能對于植物的生理與病生理具有重要意義。■推薦人：崔慶華

Nature | 單堿基編輯器ABE基于原位修復實現早衰癥的基因治療

早衰癥(Hutchinson–Gilford progeria syndrome，HGPS)通常是由編碼核纖層蛋白A的基因發生負顯性C?G到T?A突變(c.1824 C>T)引起的罕見遺傳疾病。突變導致RNA錯誤剪接，進而產生毒性早老蛋白progerin，最終導致過早衰老和細胞死亡。雖然已有報道采用CRSIPR-Cas9技術可破壞LMNA基因的致病拷貝，但是產生的插入和缺失以及損害野生型拷貝的風險，依然是早衰癥臨床治療的巨大挑戰。美國哈佛大學Broad研究所的David R. Liu團隊近期發文證明單堿基編輯器(adenine base editor, ABE)可以直接修復早衰綜合征的致病性點突變(2021年1月6日在線發表，doi: 10.1038/s41586-020- 03086-7)。研究者使用ABE在病人成纖維細胞和HGPS小鼠模型上對病原性點突變進行直接糾正。借助慢病毒感染成纖維細胞顯示糾正效率約為90%，成功減少RNA錯誤剪接，降低了早老蛋白表達水平，同時安全性評估顯示DNA和RNA水平均無明顯的脫靶事件發生。隨后以AAV9為載體將ABE和sgRNA遞送至HGPS小鼠模型，結果顯示致病性點突變被大量持久地糾正，修復效率可達10%~60%，同樣顯著恢復RNA的正常剪接，降低了progerin蛋白豐度。更重要的是，研究發現在產后第14天單次注射治療效果最佳，挽救了早衰癥模型的血管病理，成功地將早衰模型小鼠的平均壽命從215天延長至510天，展示了非常好的療效。最后，對治療后衰老死亡的小鼠尸檢還發現超過半數的動物出現了肝癌，全基因組測序顯示AAV病毒會整合進基因組中。是否由于AAV整合導致了腫瘤還不是非常明確。總的來說，本研究證明了體內堿基編輯可在根源上直接糾正致病基因改善早衰患者的組織功能和壽命，同時這種無需雙鏈斷裂的堿基編輯技術有望成為HGPS和更多遺傳疾病的極具潛力的治療策略。■推薦人：李大力

The Plant Cell | 發現影響小麥儲藏蛋白合成調控的新機制

小麥籽粒高分子量麥谷蛋白(HMW)是小麥重要貯藏蛋白，其含量和組成與小麥加工品質密切相關。有關小麥HMW的合成、積累及其調控機理尚不清楚。中國農業大學農學院小麥研究中心姚穎垠實驗室通過酵母單雜交技術篩選到與小麥HMW基因啟動子結合的胚乳特異性表達轉錄因子—TaNAC019 (2021年1月2日在線發表，doi: 10.1093/plcell/ koaa040)。該基因敲除后嚴重影響小麥籽粒面筋和淀粉的合成，導致小麥加工質量參數的降低。研究發現，TaNAC019除了可與HMW啟動子中的特定序列直接結合外，該轉錄因子也可與已報道的谷蛋白轉錄調節因子TaGAMyb互作，進而調控HMW和淀粉代謝相關基因的表達。對在現有自然群體中的序列分析發現，該基因存在兩種等位變異，其中為優異等位變異類型。該研究成果為揭示小麥儲藏蛋白的合成及調控機理的研究奠定了重要基礎，也為小麥品質遺傳改良提供了優異基因資源。■推薦人：宿振起

The Plant Cell | 發現植物EDS1蛋白核質均勻分布抗病的新機制

EDS1 (ENHANCED DISEASE SUSCEPTIBILITY 1)是植物免疫的核心調控因子，參與調控植物的基礎免疫以及R蛋白介導的ETI。EDS1具有核質穿梭的能力，并且核質中EDS1蛋白量的平衡對EDS1的功能至關重要。但是EDS1在植物免疫反應中保持均勻的核質分布機制尚不清楚。中國科學院華南植物園侯興亮團隊近期研究發現，EIJ1 (EDS1- INTERACTING J PROTEIN1)蛋白與EDS1蛋白互作，EIJ1在細菌侵染或者SA處理后上調表達，但是蛋白水平卻隨著侵染時間逐漸下降，證明EIJ1是一個免疫負調控因子。進一步實驗表明EIJ1與EDS1在細胞質中互作，而細菌侵染可以促進這種互作，并且EIJ1可以通過蛋白互作抑制EDS1的入核，從而維持EDS1蛋白在病菌侵染時在細胞質和細胞核間的平衡，來實現最佳的抗病反應(2020年11月23日在線發表，doi:10.1093/plcell/koaa007)。EDS1是一個植物免疫的重要調控因子，研究EDS1的相關機制可以極大地提高人們對植物免疫的理解。該研究發現了植物免疫的負調控因子EIJ1，并且闡明了EIJ1通過抑制EDS1負調控免疫的機制。同時，敲除EIJ1不會影響植物的生長表型，所以通過敲除作物中的EIJ1提高作物的抗病能力是一個可能的方向。■推薦人：孔凡江

Nature | 確保小鼠性染色體假常染色體區減數分裂DNA雙鏈斷裂產生

同源染色體必需重組才能保證精子的正常發生。在許多高等哺乳動物的雄性個體中，性染色體X和Y只在很短的區段(即假常染色體區(pseudoauto-somal region, PAR))發生重組。減數分裂重組始于程序性DNA雙鏈斷裂(double-strand break，DSB)的產生，但精母細胞如何確保PAR中產生DSB則不甚清楚。美國斯隆凱特林癌癥中心的Maria Jasin和Scott Keeney實驗室以小鼠為模型，發現了減數分裂PAR中染色體超微結構的變化規律，鑒別了控制PAR中DSB產生的順式和反式作用因子(2020年5月27日在線發表，doi: 10.1038/s41586-020-2327-4)。在DSB形成之前，多個DSB促進因子在PAR大量累積，PAR中染色體軸延長、姐妹染色單體分開。這些過程與異色質mo-2小衛星DNA序列有關，并需要MEI4和ANKRD31蛋白的參與，聯會則會破壞延長的PAR結構。這些發現為雄性減數分裂性染色體重組調控提供了新解釋。■推薦人：史慶華