自貢地區71例唐氏綜合征患兒產前診斷結果及其指征分析 ①

周子靖，田 銳，滿 琴，段卡麗,曾 余

(1.自貢市婦幼保健院檢驗科，四川 自貢 643000；2.自貢市婦幼保健院產前診斷中心，四川 自貢 643000)

近年來，我國逐步開放二胎政策，高齡孕婦越來越多，隨著社會的進步，文化水平的提高，我國母嬰保健把新生兒出生缺陷的防治放在首要位置[1]。研究表明，染色體異常是新生兒出生缺陷高發疾病之一[2]。唐氏綜合征是胎兒染色體異常中發病率最高的疾病，活產兒中約為1：660～1:1000，唐氏綜合征患兒常見的臨床表現為顱面異常、智力障礙、身體發育遲緩等一系列不可逆癥狀，由于患兒生活無法自理，會對家庭和社會造成精神上和經濟上的雙重打擊[3,4]。因此，在孕期通過產前篩查和診斷的方法，預防唐氏患兒的出生，至關重要。本研究通過對自貢地區4644例18～23+6周的孕婦，行介入性羊膜腔穿刺,進行羊水細胞遺傳學產前診斷分析，為臨床上唐氏綜合征在自貢地區的防治提供新的思路。

1 資料和方法

1.1 一般資料

分析2016～2019年在自貢市婦幼保健院產前診斷中心行羊水細胞遺傳學產前診斷的4644例孕婦，檢查出唐氏綜合征患兒71例，均為單胎，其中產前指征包括：(1)高齡孕婦(年齡≥35歲)；(2)超聲檢測胎兒頸項透明層(NT)增厚(NT≥2.5mm)的孕婦；(3)唐氏篩查檢測唐氏綜合征高風險的孕婦；(4)無創DNA檢測唐氏綜合征高風險的孕婦。

1.2 方法

在超聲定位下進行羊膜腔穿刺，抽取20mL羊水標本，分別置于兩個無菌離心管中，嚴格按照本實驗室SOP程序進行細胞接種、培養、換液、收獲、滴片、G顯帶、閱片。核型分析參照人類細胞遺傳學國際命名體制(ISCN2016)標準進行分析診斷。

1.3 統計學方法

采用SPSS21.0軟件對數據進行分析，計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 基本概述

4644例羊水標本中，通過細胞遺傳學產前診斷，檢測出唐氏綜合征患兒71例，占比1.53%，其中男胎46例，女胎25例，差異無統計學意義(χ2=2.0,P=0.157)，其中21-三體型占比94.36%，嵌合型占比2.82%，易位型占比2.82%；兩例易位型21-三體胎兒，母親染色體檢測結果分別為羅伯遜易位和易位型21-三體。見表1。

表1 孕婦和胎兒染色體核型占比例

2.2 高齡孕婦發病率比較

2016年和2019年高齡孕婦發病率均為2.20%，2017年發病率為0.97%，2018年發病率為1.75%，總計2016～2019年共計4644例，其中高齡人數為2276例，總計高齡唐氏39例，占總比的1.71%，見表2。35～39歲孕婦，共計1747例，高齡唐氏26例，發病率為1.49%；≥40歲以上的孕婦，共計529例，發病率為2.46%，差異無統計學意義(χ2=2.265，P=0.132)，見表3。

表2 不同年份高齡孕婦唐氏兒發病率

表3 不同年齡高齡孕婦唐氏兒發病率

2.3 不同產前診斷指征占比率

高齡孕婦中檢出唐氏綜合征患兒29例，占比40.85%;高齡合并NIPT高風險中檢出6例，占比8.45%；NIPT高風險中檢出12例，占比16.90%；唐氏篩查高風險中檢出15例，占比21.13；唐氏篩查合并NIPT高風險中檢出3例，占比4.23%;NT增厚孕婦中檢出3例，占比4.23%；高齡合并NT增厚中檢出2例，占比2.82%;超聲心內結構異常檢出1例，占比1.41%。見表4。

表4 不同產前診斷指征占比率

2.4 不同產前篩查方法檢出率比較

產前診斷指征NT增厚檢測出高風險119例，經遺傳學產前診斷確診為唐氏患兒5例，檢出率為4.20%；唐氏篩查檢測出唐氏高風險1554例，確診為唐氏患兒18例，檢出率為1.16%；NIPT檢測出唐氏高風險23例，確診為唐氏患兒21例,2例假陽性經診斷為胎盤嵌合體。見表5。

表5 不同產前篩查方法檢出率

經比較，NT增厚比唐氏篩查檢出率高,差異無統計學意義(χ2=1.846，P=0.174)；NIPT比唐氏篩查檢出率高，差異有明顯統計學意義(χ2=163.043，P=0.000)；NIPT比NT增厚檢出率高，差異有明顯統計學意義(χ2=151.759，P=0.000)。

3 討論

唐氏綜合征是染色體病發病率最高的一種，患兒常見的臨床表現為顱面異常、智力障礙、身體發育遲緩等一系列不可逆癥狀[3,4]，此外，對白血病、阿爾茨海默病、先天性心臟病和甲狀腺等疾病易感性增加[5],到目前為止，尚無有效的治療手段，因此通過產前篩查和診斷的方法，可以最大程度上避免此類患兒的出生。唐氏綜合征分為標準型21 - 三體型、嵌合型21 - 三體和易位型21 - 三體三種，本研究中標準型67例，占比94.36%，與文獻報道一致，此類型占比最高，均為新發生的，父母核型正常[6]；嵌合型2例，占比2.82%，均為新發生的，父母核型正常，此類型患兒的臨床表型與異常核型所占比例相關，并且對于上述兩型新發生的21-三體綜合征，再發風險率為1%～2%[6]；易位型2例，占比2.82%，母親均異常，與文獻報道一致，此類型多為家族遺傳而來[7]。因此對于上述三種類型孕婦，再次懷孕時，應行產前診斷。本研究發現男性患兒多于女性，與文獻報道一致[8]。

2016年1月1日我國全面放開的二胎政策，很多家庭均有生育二胎的需求，這便導致了高齡孕婦的急劇增加。2001年美國的婦產科醫師協會曾建議對35歲以上的產婦進行介入性產前診斷[9]。從細胞遺傳學角度分析，女性隨著年齡的升高，特別是≥35歲后，卵母細胞質量逐步下降，使得在減數分裂過程中發生錯誤分離的概率明顯提高，這就直接導致了胎兒21-三體綜合征發生率明顯增高[10]。本研究通過對自貢地區2016～2019年診斷為唐氏兒的高齡孕婦進行分析，由于二胎政策開放，2016和2017年高齡孕婦生育達到高峰，并且高齡孕婦中35～39歲唐氏兒發病率約為1/72，≥40歲唐氏兒發病率約為1/41，發病率升高，無統計學意義。因此對高齡孕婦建議行產前診斷。

傳統的產前篩查方法包括血清學唐氏篩查和超聲篩查方法，但這兩種方法陽性預測值均較低，本研究中NT增厚高風險檢出率為4.20%，唐氏篩查高風險檢出率為1.16%，近幾年基因技術飛速發展，NIPT檢測方法也得到了廣泛的認可。研究表明NIPT的產前檢測比傳統篩查方式檢出率更高，假陽性率更低，診斷的靈敏度和特異度均可達95%以上，唐氏綜合征高風險與羊水穿刺結果具有較高的一致性[11，12]。這與本研究結果一致，本研究所示NIPT高風險的檢出率達91.3%，并且兩例假陽性經胎盤診斷均為胎盤嵌合體，其檢出率明顯高于血清學唐氏篩查和NT篩查,具有明顯統計學意義(P<0.01)。但是任何一項檢測都有其局限性；NIPT成本較高，無法成為主要篩查手段，并且不能篩查開放性神經管缺陷和其他超聲異常。本研究中，在高危因素越多或者年齡越大的孕婦中，靈敏度越高，漏診率越低，其診斷的一致性越理想，因此三種檢測方法相輔相成，聯合篩查，最大程度降低漏診率，也減少有創診斷給孕婦帶來不必要的風險，避免了非必需的醫療資源浪費[13,14]。