兒童溶血-尿毒癥綜合征繼發肝損害并膽管炎1例并文獻復習

王紫 成怡冰 王海軍 林莉 王檬 周冰燕 樊培沛 宋亞萍

患者，楊某，女，5歲4個月，主因“發熱4 d、眼瞼浮腫伴皮疹3 d、尿少2 d和尿血1 d”，于2018年5月3日19時40分入院。入院前4d與感冒母親接觸后發熱，體溫37.4℃，未見寒戰、抽搐、咳嗽、咳痰及腹痛、腹瀉等表現。于當地診所就診，口服用藥(具體藥物名稱及劑量不詳)無好轉；3 d前出現眼瞼浮腫、頸部皮疹表現，經當地診所診斷為“過敏性紫癜”，并接受輸液治療1 d(具體藥物名稱及劑量不詳)無好轉。2 d前因尿少，轉至駐馬店市中心醫院兒科重癥監護病房(PICU)，住院治療2 d，1 d前因尿血癥狀接受2單位懸浮紅細胞輸注、靜脈用人免疫球蛋白2.5 g×7支及激素沖擊治療(具體藥物名稱及劑量不詳)無好轉。于我院急診懷疑“多臟器損傷”收入內科ICU住院。患兒既往健康狀況及發育狀況良好，發病后精神反應較差，食欲及睡眠質量差，小便異常，大便正常。

入院查體：體溫:36.8℃，脈搏：135次/min，呼吸：21次/min，血壓：135/84 mmHg。面色及全身皮膚蒼白，神志清楚，精神欠佳，全身有散在出血點或瘀斑，且多集中于頸部，融合呈片狀，壓之不褪色。雙側瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，對光反射靈敏，眼瞼及雙下肢水腫明顯。予以鼻導管吸氧，未見口唇發紺，頸軟，呼吸急促，“三凹征”陰性，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音。律齊，心音有力，心前區未聞及明顯病理性雜音，有腹脹現象，但無壓痛，肝肋下2 cm，質軟，未觸及包塊，腸鳴音正常。四肢肌張力正常，存在膝腱反射，血塊收縮時間(CRT)2 s，末梢循環良好。實驗室檢查(外院)：血常規：血紅蛋白(Hb)61 g/L，血小板計數(PLT)30.00×109/L，尿常規(2018.05.02)：小便呈淡茶色，微濁，白細胞(+-)，隱血(++)，尿蛋白(+++)，葡萄糖(++++)，白細胞51.1 μL，紅細胞253.1/μL，鏡檢白細胞9.2/HPF，紅細胞45.6/HPF；尿素氮(BUN)40.7 mmol/L，肌酐219.5 μmol/L。診療過程：因患兒具有“發熱、皮疹、尿少、血尿、蛋白尿”等癥狀，并伴“面色蒼白、精神欠佳、眼瞼浮腫、皮膚瘀斑或出血點”等，結合實驗室指標初步診斷為：1.溶血-尿毒癥綜合征；2.呼吸功能不全；3. PLT減少癥；4.重度貧血；5.肺炎。治療過程：采取血漿置換1次，洗滌紅細胞輸注，2018年5月12日加用甲潑尼龍琥珀酸鈉進行抗炎、抑制免疫反應治療，輔以保肝、利尿、糾正水電解質平衡紊亂等，病情好轉，肝功能正常，尿色正常，PEL正常，無明顯不適癥狀，于2018年5月26日12時00分出院。出院后治療：甲潑尼龍片口服，早3片/次，中、晚各2片/次；碳酸鈣D3顆?？诜?，3 g/次，1次/d；百令膠囊口服，0.5 g/次，3次/d；維生素AD滴劑口服，2000 IU/次，1次/d；槐杞黃顆?？诜?0 g/次，2次/d；卡托普利片口服，5 mg/次，3次/d。

2018年6月4日，再次因“腹痛2d”于就診腎內科門診，腹痛無明顯誘因，主要發生于上腹部，呈陣發性，可自行緩解，未見發熱及其他臨床癥狀，腎內科門診考慮為“溶血尿毒綜合征、腹痛”。2018年6月4日門診血常規+CRP檢查：WBC 12.20×109/L，RBC 3.73×1012/L，Hb 129 g/L，PLT 374×109/L，中性粒細胞百分比(NEUT%)79.5 %，淋巴細胞百分比(LYM%)16.1%，單核細胞百分比(MO%)4.2 %；肺炎支原體血清學試驗(-)，C-反應蛋白(CRP)<0.8 mg/L。尿常規：紅細胞 51 /μL, 白細胞 4 /μL, 白細胞團 0 /μL, 鱗狀上皮細胞 3 /μL, 非鱗狀上皮細胞 0 /μL, 透明管型 0 /LPF, 未分類管型 0 /LPF, 細菌計數 0 /μL, 未分類結晶 0 /μL, 酵母菌 0 /μL, 黏液絲 86 /LPF, 尿膽原(3.4 μmol/L)正常, 尿膽紅素(1+) 17 μmol/L, 隱血(+++)≥200 cell/μL, 尿蛋白(+++)≥3.0 g/L, 亞硝酸鹽(-), 白細胞 弱陽性 15 cell/μL, 尿葡萄糖(-), 尿比重≥1.030 , 酸堿度(pH)6.5 , 尿微量白蛋白>0.15 g/L, 酮體(-), 維生素C 0.0 。影像學檢查：腹部彩超示肝大，膽總管內徑增寬，膽囊管迂曲擴張；膽囊底部高回聲團，體部至頸部非均質回聲；進一步檢查示雙腎回聲稍強、分布欠均勻，外科門診考慮診斷為“膽管炎”。為進一步完善診治，我科門診以“溶血尿毒綜合征,腹痛，膽管炎”，于2018年6月5日14時14分收治住院。

入院檢查呼吸道病原學十項、體液免疫功能及補體(C3、C4)均未見異常。住院后檢查：降鈣素原(PCT) 0.096 ng/mL，紅細胞沉降率(ESR)21 mm/h，細菌內毒素、EB病毒(EBV)、巨細胞病毒DNA、T淋巴細胞亞群等均未見異常。心電圖檢查示竇性心律；胸腹立位片示雙肺紋理粗，腹部未見明顯異常征象；上腹部MR平掃+磁共振胰膽管成像(MRCP)均未見明顯異常。急查尿淀粉酶、凝血四項+D二聚體均未見異常。急查血生化：總膽紅素(TBil)19.1 μmol/L, 結合膽紅素 (CB)5.0 μmol/L, 未結合膽紅素(UCB)14.1 μmol/L, 谷丙轉氨酶(ALT)1131.5 U/L, 谷草轉氨酶(AST)321.3 U/L, 堿性磷酸酶(ALP)304.6 U/L, γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT) 514.1 U/L, 總蛋白(TP)60.3 g/L, 白蛋白(Alb)33.4 g/L, 球蛋白(Glb)26.9 g/L, 白球比(A/G) 1.2 , 乳酸脫氫酶(LDH)661.1 U/L, 肌酸激酶(CK)52.0 U/L, 肌酸激酶同工酶(CK-MB)5.3 U/L, 葡萄糖 5.83 mmol/L, 甘油三脂(TG) 2.28 mmol/L, 總膽固醇(TC)7.16 mmol/L, 尿素 6.6 mmol/L, 肌酐(Cr)38.5 μmol/L, 尿酸217.4 μmol/L, 淀粉酶 68.4 U/L, 鉀 3.48 mmol/L, 鈉 131.4 mmol/L, 氯 97.3 mmol/L, 鈣 2.38 mmol/L。血常規+CRP:白細胞 9.38×109/L, 紅細胞 3.81×1012/L, Hb 129 g/L, PLT 368×109/L, NEUT% 81.7 %，LYM% 16.5 %, MO% 1.5 %, CRP <0.8 mg/L。手工血常規：NEUT% 32.0 %, LYM 64.0 %, MO% 4.0 %, 網織紅細胞 0.012 , 白細胞形態正常。成熟紅細胞大小形態正常，色素充盈可，血小板形態描述血小板散在、聚集可見，各細胞形態未見異常。尿常規：紅細胞 62 /uL, 黏液絲 115 /LPF, 隱血(1+) 25 cell/μL, 尿蛋白(+++)≥3.0 g/L，尿紅細胞形態：鏡檢白細胞 4～6 /HP, 鏡檢紅細胞(+), 鏡檢上皮細胞 1～2 /HP, 環形紅細胞 4%, 穿孔紅細胞 3 %, 芽胞紅細胞 0 %。腎功能：N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶 79.10 U/L, 尿微量白蛋白 532 mg/L, α1微球蛋白 94.29 mg/L, 尿轉鐵蛋白 18.40 mg/L, 尿β2微球蛋白 411.30 μg/L；24小時尿蛋白定量：尿量0.4 L，24 h尿蛋白定量0.453 g /24 h，合每日26 mg/kg。復查生化：ALT 310.7 U/L, TP 51.0 g/L, Alb 28.5 g/L, LDH 273.2 U/L，較前減輕。診斷：1.膽管炎，2. 溶血-尿毒癥綜合征，3.肝損害，4.低鉀血癥。治療予以嚴密心電監護、血壓監測，禁食、補液，予頭孢他啶抗感染，予甲潑尼龍琥珀酸鈉針抑制免疫，輔以補液、保肝、補鉀、維持內環境穩定等綜合治療。2018年6月11日尿常規：尿蛋白(++)，24h尿蛋白定量0.504 g/24 h，合29 mg/kg/d。2018年6月12日尿常規：紅細胞 31 /μL, 尿蛋白(+++)≥3.0 g/L, 酸堿度(pH)7.5。血常規+CRP:白細胞 11.13×109/L, 紅細胞 3.39×1012/L, Hb 112 g/L, PLT 271×109/L, NEUT% 44.0 %, LYM% 52.0 %, MO% 3.5 %,CRP<0.80 mg/L；血生化：ALT 76.7 U/L, AST 16.6 U/L, ALP 158.9 U/L, γ-GT 315.5 U/L, TP 50.0 g/L, Alb 34.3 g/L, Glb 15.7 g/L, LDH 275.0 U/L, α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH) 230 U/L, CK 21.0 U/L, CK-MB 8.0 U/L, 鉀 2.88 mmol/L, TG 1.93 mmol/L, TC 5.85 mmol/L, HDL 2.18 mmol/L, 免疫球蛋白G(IgG) 4.29 g/L。復查肝功能正常。2018年6月12日，腹部上腹部MR平掃+MRCP未見明顯異常；2018年6月14日尿常規尿蛋白(+++)≥3.0 g/L。24 h尿蛋白定量 1.141 g /24 h。鉀 2.98 mmol/L。生化：總蛋白 50.4 g/L, 白蛋白 32.8 g/L, 球蛋白 17.6 g/L；凝血功能 D二聚體大致正常。2018年6月16日，復查腹部彩超提示：腹部彩超示肝稍大，膽囊內非均質團及頸部少許等回聲(見圖1～2)，雙腎實質回聲增強，盆腔積液；腹部彩超復查仍可見雙腎實質回聲增強。診斷“溶血-尿毒癥綜合征、膽管炎、肝損害”。治療主要是對癥支持治療、保肝等綜合治療。患兒無腹痛、發熱、肉眼血尿、貧血、面色蒼白、咳嗽等，復查感染指標降至正常，肝功能恢復正常，達出院標準，于2018年6月18日11時31分出院，2周后復查。出院后口服甲潑尼龍片減量，改為早、中、晚各2片/次。2018年12月因合并呼吸道感染再次就診，常規對癥治療控制，復查彩超顯示肝臟及膽囊超聲表現正常。

出院后隨訪，2019年7月7日門診復查腹部彩超：肝臟：肝臟位置、形態、大小正常；肋下0 mm，包膜完整，表面光滑，實質回聲分布均勻，肝內管系顯示清晰，門脈主干內徑未見明顯增寬。彩色多普勒(CDFI)示門脈內未見明顯異常血流信號，膽總管肝門段內徑未見明顯增寬。胰腺：胰腺大小、形態正常，輪廓清晰，內部回聲均勻，胰管未見擴張，胰腺內未見占位病變。膽囊：36.9×11.3 mm，壁光滑，內未見明顯異常回聲。

圖1 健康兒童膽囊圖像

A：膽囊底部高回聲團；B：膽囊體部至頸部非勻質回聲團

討論溶血尿毒癥綜合征(Hemolytic Uremic Syndrome，HUS)是一種較為少見的腎臟疾病，主要是以急性微血管性溶血性貧血、PLT減少及急性腎衰竭(acute renal failure，AFR)為主要特征的“三聯綜合征”，其中，腎臟局部微血管性溶血以及血管內凝血是其主要發病機制[1]。HUS發病多見于小兒，是引起兒童AFR的常見原因之一，發病不同階段容易誤診為溶血性貧血、AFR等，增加臨床診斷及早期治療困難。由于本病發病急驟，病情較重，病死率較高。近年來，因診療技術的發展及血液凈化尤其是血漿置換的應用，其死亡率有明顯下降，但存活患者往往伴有腎功能損害，部分最終發展成為慢性腎衰竭(chronic renal failure，CRF)[2]。近年來，HUS發病率有逐年增多趨勢，但國內尚無充分流行病學研究資料。

根據HUS的臨床表現及病因，可將其分為典型HUS即腹瀉相關型HUS(diarrhea-associated HUS，D+HUS)與非典型HUS即非腹瀉相關型(non-diarrhea HUS，D-HUS)兩類，根據是否包含“三聯綜合征”又可分為部分型(2項)與完全型(3項)兩類[3]。文獻報道顯示，HUS中以D+HUS居多，約占80%～90%，且多以兒童為主，55%～70%存在ARF，但多可獲得良好預后，25%的患兒可出現腎功能下降，僅3%左右兒童可發展為終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)[4-5]。D-HUS僅占5%～10%，以成人相對多見，且往往具有家族史或以散發為主。相比于D+HUS，D-HUS往往預后較差，復發率及病死率較高，存活者中50%左右可進展為ESRD，且多發生于發病2年內[6]。

兒童HUS的臨床表現復雜且輕重懸殊差異較大，部分患兒早期缺乏典型臨床癥狀而導致誤診，延誤治療時期，確診時往往呈多系統損害[7]。陳敏廣等[8]報道11例D-HUS患兒中，平均年齡4.45歲，均存在不同程度的貧血以及鏡下血尿，81.82%存在蛋白尿，54.55%具有發熱，45.45%面色蒼白，18.18%表現為浮腫和少尿。吳雪等[9]報道的西南地區39例D-HUS患兒的臨床特征亦顯示，本病以學齡期兒童好發，多以AFR、溶血、出血為主要表現，常見腎外表現為消化系統癥狀及神經系統癥狀。本研究報道1例HUS患兒具有發熱史，早期并無其他明顯異常，誤治2d因“尿毒癥”而接受治療，短期內出現以眼瞼浮腫、頸部皮疹、尿血等癥狀，后以“多臟器損傷”收治ICU，入院后進一步檢查才確診為HUS，且因其無腹瀉、腹痛等表現，屬于D-HUS。該例患兒的發病始動因素并不明確，但鑒于其與感冒母親接觸史，推測可能與病毒感染有關，但該例患兒呼吸道病原學十項檢查并未見異常。Kobbe等[10]也報道了1例病毒感染相關D-HUS。因此，在病程中需密切監測有無溶血、PLT減少等，一旦發現溶血、PLT減少等，警惕血栓性微血管病，同時及時尋找輔助診斷證據，并明確其病因分類，如出現以下情況則基本可診斷為HUS：①急性腎損傷，除外其他疾病所致如膿毒癥、彌漫性血管內凝血等；②微血管病性溶血性貧血，Hb<100 g/L，經外周血涂片存在紅細胞碎片，Coombs試驗(-)，網織紅細胞異常升高，乳酸脫氫酶>460 U/L；③PLT<150×109/L，如無腹瀉癥狀則為D-HUS。本例患兒發病過程中無腹瀉等消化系統表現，除發熱外以腎損害(水腫、尿少及尿檢異常)為主，并伴有微血管病性溶血性貧血、PLT減少、貧血、肺炎等，符合非典型HUS即D-HUS。

HUS的臨床表現差異較大，目前尚缺乏統一有效的治療方案，主要針對其病因、病機及機體損害情況進行治療。D-HUS的治療主要行對癥支持和盡早透析或血漿治療，其他治療還包括使用免疫抑制劑、激素、丙種球蛋白等[11]。陳佳慧等[12]報道66例兒童D-HUS中均接受血漿治療，且多配合激素、免疫抑制劑治療，溶血控制良好，腎功能基本恢復，僅7.8%的患兒遺留腎功能異常。本研究中，該例D-HUS患兒在接受血漿置換、輸注洗滌紅細胞、保肝等對癥支持治療的基礎上，輔以甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎抑制免疫反應后病情得以控制。

值得注意的是，HUS由于病情嚴重，發病過程中可能出現其他臟器系統損傷，既往多集中于呼吸系統、心血管系統的觀察，該例患兒在病程中也出現了呼吸功能、肺炎、感染等腎外表現。本研究中，該例D-HUS患兒在初步控制D-HUS后又出現陣發性腹痛，復查彩超及相關指標顯示伴發肝損傷、膽管炎，且病程中出現低鉀血癥(鉀 3.48 mmol/L、2.88 mmol/L、2.98 mmol/L)。HUS并發肝損傷、膽管炎者少見，考慮為D-HUS患兒機體免疫功能受損及炎癥細胞因子活化等有關。同時，藥物因素也可能與肝損傷有關，如使用甲氨蝶呤等免疫抑制劑具有一定的肝臟毒性，但大部分藥物所致肝損傷可獲得良好療效[13]。由此可見，D-HUS往往病情較重，容易累及多臟器，病程中可能出現肝膽損害，治療期間除檢測D-HUS相關表現外，還應注重腎外臟器血液指標及影像學觀察。在完善抗感染、補液、激素、補鉀、保肝等綜合治療后，肝膽功能恢復，病情得以控制，預后良好。

分析本文1例患兒的診療過程及轉歸，有以下診治經驗：(1)兒童HUS尤其是D-HUS往往病發突然，始動因素不明或無特異性，病情較重且進展迅速，多存在典型溶血性貧血及AFR表現，基層醫院初期誤判風險較大；(2)臨床表現復雜多樣且進展迅速，容易累及多臟器，急性期后可能出現肝膽損害等繼發性損害，應綜合分析患兒的臨床癥狀及體征，結合各項輔助檢查及早診斷和治療，并加強隨訪、跟蹤報告，以進一步發現和阻止病情進展。在疾病治療方面，強調以對癥支持為主的綜合治療：(1)嚴密監控生命體征變化，及時糾正水電解質紊亂、利尿、降壓、糾正貧血等，同時應補充適當的維生素、能量及影響；(2)早期嚴密監測并積極控制AFR是治療本病的關鍵，無尿超過1d及尿素氮急劇升高，并伴有頑固性高血壓、水腫等表現者，建議及時行血液透析治療，以保護腎功能，以維持機體內環境穩定，為后續治療贏得寶貴時間[14]；(3)血漿治療對于改善HUS急性期癥狀以及相關指標異常意義重大，對于因大量血漿短缺或技術受限而致血漿置換不能實施時，可采用冰凍血漿輸注，但避免短期大量輸注血漿引起容量負荷加重或肺水腫[15]；(4)活動性溶血，伴強烈炎癥反應如WBC、CRP明顯升高時可采取免疫球蛋白治療，以提高機體免疫功能，消除潛在感染風險[16]；(5)激素治療：溶血難以控制的重癥患者，早期應用甲潑尼龍有利于抑制免疫功能及炎癥“瀑布反應”，控制溶血發展，從而減少腎功能進一步損害，待腎功能穩定及蛋白尿、血尿緩解后減量[17]；(6)免疫抑制劑有利于抑制細胞因子生成及循環免疫復合物等的釋放，減輕或減少免疫性炎癥損傷加重AFR，從而保護腎功能，同時也可控制溶血并提高PLT，但具體劑量及療程應根據患兒病情定奪[18]。楊煥丹等[19]對4例重癥HUS伴大量蛋白尿患兒在激素沖擊治療、抗凝、對癥治療等基礎上，后續加速環磷酰胺序貫沖擊治療，病情得以控制。因此，對HUS尤其是D-HUS患兒，在嚴密監測典型癥狀、體征變化的同時，還需密切觀察腎外臟器系統變化，個體化施治，病情控制后仍應加強隨訪，以便及時發現病情變化并采取有效治療。