昆蟲Notch信號通路研究進展

楊 曦, 陳 鵬, 蔣 霞, 潘敏慧, 魯 成

(西南大學, 家蠶基因組生物學國家重點實驗室, 農業農村部蠶桑生物學與遺傳育種重點實驗室, 重慶 400715)

細胞是生命體構成的基本單位，細胞間通訊是多細胞生物的基本生命活動，調節著細胞分裂、分化、增殖和凋亡等重要的發育過程。信號通路往往作為細胞間通訊的橋梁，在單個細胞內部與相鄰細胞之間，或是在細胞群、組織間傳達信號，進而完成一定的生物學進程(Lajtha, 1979)。信號通路最早被稱為信號轉換(signal transmission)(Penn and Hagins, 1969)，隨后Rodbell等提出的信號轉導(signal transduction)這個概念被大家熟知并廣泛運用(Nielsenetal., 1980)，后來也被稱為信號通路(signal pathway)。當今生物學領域中被人們熟知的信號通路有Notch信號通路、mTOR信號通路、MAPK信號通路、Wnt信號通路、PI3K/AKT信號通路、JAK/STAT信號通路和Hippo信號通路等。其中Notch信號通路憑借其在生物胚胎發育及細胞生命周期中的強大作用而備受關注。

Notch信號通路最先于1917年在果蠅Drosophila中被發現。研究表明，Notch信號通路的功能非常廣泛，因為它在脊椎動物和無脊椎動物體內發育的組織和器官的細胞命運決定中起著基礎性的作用(Guruharshaetal., 2012)。Notch信號通路在大部分生物的形態發生過程中都會調控細胞的分化。簡單地說，一個細胞可以通過Notch信號的傳遞影響與其直接相鄰細胞的命運。隨著生命科學技術的發展，Notch信號通路在現代人類腫瘤醫學和分子治療中的作用也得到深入挖掘。

從在果蠅中發現以來，基于昆蟲的Notch信號通路研究一直十分活躍且收獲頗豐。除了普遍使用的黑腹果蠅Drosophilamelanogaster外，在小紅蛺蝶Vanessacardui、赤擬谷盜Triboliumcastaneum、德國小蠊Blattellagermanica、家蠶Bombyxmori和西方蜜蜂Apismellifera等昆蟲中都進行過Notch信號通路研究。研究表明，Notch信號通路在各物種間是相對保守的(Bray, 2016)，而正是由于這種高度保守性，昆蟲Notch信號通路的研究結果不僅利于昆蟲學領域的發展，還可以為其他動物發育機制的解析帶來新的方法和思路。本文將對昆蟲Notch信號通路的研究進展進行詳細的闡述。

1 Notch信號通路

Notch基因的第一個突變體是在1914年由Dexter在果蠅中分離出來的，Dexter描述了該基因的致命性和單倍體不足而造成的翅缺刻(notch)，從而將該基因命名為Notch(Fiuza and Arias, 2007)。直至1983年，果蠅的Notch基因才被成功克隆出來。而在人類發育和疾病中的相關研究是在1991年隨著Notch1被發現與T細胞敏感性淋巴細胞白血病相關才開始的(Schroeteretal., 1998)。人們在后續研究中認識到Notch信號可以被數百個基因影響，這表明該通路的調控是一個異常復雜的網絡(Kankeletal., 2007)。這個高度互聯的網絡與我們傳統意義上認為Notch通路是簡單的線性通路的觀點形成了鮮明對比，它的作用與其他保守的信號通路高度相關。

1.1 組成

圖1 Notch信號通路模式圖

1.2 特征

Notch蛋白可以同時作為跨膜受體和轉錄因子發揮作用，這是它最重要的特征。Notch與其配體的相互作用會導致細胞內區域作為轉錄因子被激活。然而該通路的配體和受體之間存在順式和反式相互作用的區別。順式相互作用是在同一細胞膜上的配體和受體之間的作用，而反式相互作用發生在一個細胞上表達的配體和鄰近細胞上的受體之間，導致受體活化。這種順反作用的機制仍有待闡明。其實同一研究對象的所有細胞最初都同時表達受體和配體，內部細胞存在的順式-反式相互作用的比例是一個重要的調控機制(Kovall and Blacklow, 2010)。在果蠅和線蟲中的研究表明，順式、反式互作反饋機制可以放大Notch和DSL(Delta, Serrate, Lag2)配體表達的微小差異，導致不同細胞中配體或受體的表達發生定向變化。因此，兩個相鄰的細胞中哪一個成為信號發送細胞，哪一個作為信號接收細胞，可能取決于順式和反式相互作用之間的動態競爭(Fiuza and Arias, 2007)。

Notch蛋白對通路基因有劑量敏感性，這與信號的強度有關，因此信號過多或過少都會導致基因功能的改變。Notch信號通路不使用第二信使，其信號活性水平完全依賴于NICD的核內濃度。使Notch具有靶基因表達特異性的是CSL轉錄因子。與其他的信號通路依賴于酶促級聯放大信號的特性不同，Notch信號通路缺少這一種特征，而是依賴于該通路各因子特別是受體與配體之間的化學劑量相互作用(Guruharshaetal., 2012)，這一點與1.1節中提到的內容相符合。

2 昆蟲Notch信號通路的作用機制

在果蠅的Notch信號通路中，受體-配體相互作用是由Notch受體的特定EGF重復序列和配體保守的細胞外區域介導的。配體的細胞外DSL結構域在一個細胞的表面表達，總是與另一個鄰近細胞上的Notch胞外結構域(extracellular domain of Norch, NECD)相互作用。Delta是一種跨膜配體，它的作用具有非自主性和短距離性，只影響表達受體相鄰細胞的活性(Jiaetal., 2015)。

受體-配體的結合能夠引起Notch蛋白發生兩次連續的蛋白剪切，分別由γ-分泌酶復合物和Kuzbanian (Kuz)/ADAM10完成。Kuz介導的剪切(S2 cleavage)發生在細胞外的近膜區域，并去除NECD。NECD的脫落通過γ-分泌酶觸發跨膜區域內的第2次剪切(S3 cleavage)，使NICD得以釋放。NICD進入細胞核，與CSL轉錄抑制因子及輔因子共同激活下游靶基因的轉錄(Louvi and Artavanis-Tsakonas, 2012)。

CSL包含3個明顯的結構域，N端結構域(N-terminal domain, NTD)、β-折疊結構域(β-trefoil domain, BTD)和C端結構域(C-terminal domain, CTD)。NTD與BTD構成序列特異性的DNA結合位點RAM。NICD均通過RAM結構域和ANK重復序列與BTD和CTD結合(Maier, 2019)。CSL之一的Su(H)單獨存在時是一種轉錄抑制因子，NICD與之結合使其轉變為轉錄激活因子，激活Notch誘導基因(Notch-inducible genes)的轉錄。NICD-Su(H)復合物直接誘導轉錄的靶基因是E(spl)(Enhancerofsplit),E(spl)是堿性螺旋-環-螺旋(basic helix-loop-helix, bHIH)類轉錄因子，它又調節其他與細胞分化直接相關基因的轉錄(魯茁壯等, 2004)。

Notch介導的細胞間信號傳遞的強弱本質取決于附著在細胞中的配體和受體的表達差異。在同時表達Delta和Notch的細胞中，一個細胞中的配體數量相對于另一個細胞有少量增加，就可能有利于其發揮更強的信號作用。在果蠅中的實驗表明，Notch信號存在一種反饋調節機制，Delta的功能缺失會下調Notch的表達，而表達Notch的激活蛋白又會抑制Delta的表達。這種現象可能是由Su(H)介導的E(spl)基因上調造成的(Artavanis-Tsakonasetal., 1999)。

任何影響Notch通路組分數量和活性的機制都可能調節其信號，這暗示著該信號通路可能存在一個復雜的調控網絡。其實影響生物合成、運輸、降解和許多其他分子功能的基因已被確定為通路的調節因子。特別是受體或配體的翻譯后修飾，如磷酸化、糖基化和泛素化，這些都是調控Notch信號的關鍵步驟(Stanley and Okajima, 2010)。例如蛋白質降解就是一種非常有效的信號調節方法，它被用來保持NICD水平略高于功能閾值。其中一個解釋是，對于連續信號，需要連續的增量輸入。然而，還有其他方法來調控NICD的量，例如內吞作用的“吞入流量”也是調控Notch水平和活性的一個關鍵因素(Andersenetal., 2012)。

3 Notch信號通路重要分子在昆蟲中的功能

Notch信號通路調控著一系列對生命至關重要的發育過程，如胚胎發育及器官形成中的細胞分化、增殖和凋亡(Hunteretal., 2016)。在早期Notch信號通路研究中，人們發現Notch基因位點突變的雜合體或純合體果蠅在胚胎期死亡，在死亡的胚胎中，神經組織取代了上皮組織從而使神經組織異常豐富，雌性的雜合體果蠅翅發生各式各樣的缺失，次剛毛(minor bristle)發育異常(Allmanetal., 2002)。Notch通路直接參與果蠅背部翅原基邊界的形成以及翅細胞的增殖分化(Baonza and Garcia-Bellido, 2000)。隨后在哺乳動物中的實驗表明，Notch信號通路對哺乳動物的神經系統、生殖系統等發育有重要作用(Jingetal., 2017)。于是更多的實驗結果揭示出Notch信號通路在昆蟲當中的功能多樣性。以下將從Notch, Delta, Fringe和Su(H)等不同的Notch信號通路組成分子出發，分別闡述它們在昆蟲中行使的功能。

3.1 Notch

Notch基因在哺乳動物中有多種同源體，且各物種間相對保守。Notch蛋白由胞外域可變數量的EGFR(epidermal growth factor receptor)串聯序列與物種特異LNR(Lin-12/Notch repeat)序列以及胞內多種結構域組成，是個接近300 kD的跨膜蛋白。由于分子量大，全長克隆難度高，人們對Notch基因的研究往往采取重要結構域敲除、RNA干擾、通路抑制劑處理等方法。主要研究重點聚焦在NICD上。

Notch信號通路抑制劑DAPT是通過抑制γ-分泌酶，使Notch蛋白的核內區域不能正常剪切，失去與下游靶基因的結合，從而抑制通路作用的(Fengetal., 2019)。研究發現Notch信號通常維持蜜蜂處于一個不活躍的繁殖狀態中。蜂王上顎腺信息素(queen mandibular gland pheromone, QMP)通過刺激Notch信號通路作用于卵巢中的生殖細胞而使工蜂處于不育狀態。使用Notch信號的化學抑制劑DAPT，抑制Notch信號可以消除蜂后QMP對工蜂卵巢活動的抑制作用。后續研究則證明在沒有蜂后的情況下，工蜂卵巢中儲存生殖干細胞和早期卵母細胞區域的Notch受體會退化(Duncanetal., 2016)。同樣地，在果蠅雄性精囊中的生殖干細胞也受到Notch信號通路的影響，在將配體基因Delta干擾后或者敲除Notch會直接導致生殖干細胞的死亡(Ngetal., 2019)。而在埃及伊蚊Aedesaegypti雌性個體中，沉默其Notch基因會導致卵子核孔減少、抑制受精作用，從而直接影響個體繁殖，并且還會使埃及伊蚊卵子黑化，但黑化機制有待研究(Changetal., 2018)。

在對德國小蠊的研究中，研究者發現NICD的表達在卵泡細胞離開生殖細胞時會消失，直到成熟卵細胞中才會再次出現(Irlesetal., 2016)。這與果蠅中Notch信號一直伴隨卵子發生過程是不一樣的。在德國小蠊的卵巢中，Notch信號對于卵泡細胞維持有絲分裂活性與保持未成熟狀態是必需的。當Notch信號耗竭時，會引起卵泡細胞有絲分裂停止，組織進入核內周期，細胞與細胞核都變小。卵泡細胞核內周期的進入需要Notch信號的減弱，但它在維持細胞的存活是很重要的，因為它有一定抑制凋亡的作用(Irlesetal., 2016)。而Irles的另外一個研究揭示了在昆蟲卵子發生過程中，卵泡上皮細胞同時經歷細胞增殖和凋亡，從而調節卵泡的生長(Irles and Piulachs, 2014)。Hippo通路是這些過程中發揮作用的關鍵，并且已經在果蠅的卵巢中進行了深入的研究(Chenetal., 2011)。但是與黑腹果蠅的分生型卵巢不同的是，在德國小蠊泛型卵巢中，Hippo途徑似乎通過作為Notch抑制劑來調節卵泡細胞的增殖，從而觸發卵泡細胞中有絲分裂向核內周期的轉變(Irles and Piulachs, 2014)。其實在果蠅或德國小蠊卵巢中，生殖干細胞的生長同時受到Hippo信號通路、EGFR信號通路和Notch信號通路的共同調控，3條通路相互平衡與制約保證了細胞數量處于正常值(Elshaer and Piulachs, 2015)。Notch特別是NICD對于組織發育、細胞周期調控都具有重要作用。因為Notch信號通路發揮作用總是從NICD的產生開始的，所以相關研究圍繞于此展開，也是這樣才得以成功發明信號通路抑制劑DAPT，給許多Notch信號通路下游基因的研究打下了基礎。

3.2 Delta

Delta(Dl)是Notch信號通路DSL配體中的一員，其具有MNNL配體保守結構域、不定數的EGFR重復序列以及受體-配體結合區域DSL結構域，其中DSL結構域各物種間高度保守。Notch信號通路的起始總是從一個細胞上的Delta結合上另一個細胞上的Notch開始的，所以將其稱為該通路的“最上游”也是合理的。Delta要做到通過與細胞外受體結合來激活Notch通路這一點，首先需要自己被激活(Le Borgneetal., 2005)。通常Delta需要泛素化來激活它的全部功能。然而在沒有泛素的情況下，Delta仍然可以發揮它的部分作用。Neur和Delta可以不依賴泛素而共同發送一些信號，Delta甚至可以自己發送信號。但如果沒有泛素，Serrate就不能工作。所以Neur被證明能夠以一種與泛素無關的方式激活Delta(Berndtetal., 2017)。作為Notch通路中被研究的最多且最深的幾個信號通路組成分子之一，Delta被研究者挖掘出了不少重要功能，內容涉及多項生命進程，下面舉例說明。

在昆蟲中，Delta的功能大體可以總結為兩種。其第1種功能是介導體節的形成與發育。Notch通路在家蠶、蟑螂等昆蟲中介導分節發育，就像脊椎動物中的體細胞發生一樣，它是分子震蕩的核心，類似一種前進波，推動著細胞分化及發生(Chipman and Akam, 2008)。在無脊椎動物中Notch通路在中胚層或內胚層誘導和成型中起中心作用，當該通路被阻斷時，整個胚層幾乎缺失。而在兩側對稱動物中，Notch信號幫助建立和細化中胚層細胞的組織分化邊界(Appeletal., 2003)。家蠶的體節形成研究發現，BmdeltaRNAi后胚胎會產生兩種缺陷型：Ⅰ型的腹部中間對稱足融合，頭部神經外露，腦發育紊亂。Ⅱ型胚胎節數被截短，A4后端完全消失，附足融合，階段邊界無法分清。類似現象也發生在蟑螂中(Pueyoetal., 2008)。Notch信號在果蠅腿關節形成和腿部正常發育中是必要的，這由配體Delta和Serrate在腿關節處的精確空間定位決定，并且這一過程還是與Hippo信號通路協同作用的(Córdoba and Estella, 2020)。

Delta的第2種功能是影響昆蟲體細胞的細胞周期進程。核內有絲分裂是多個物種中存在的一種細胞周期變體。進行這種周期形式的細胞會部分或完全跳過M期，從而產生細胞染色質倍性升高，細胞體積變大，胞質分裂異常等現象(Edgaretal., 2014)。大量研究證據表明Notch信號通路在有絲分裂與核內有絲分裂的轉換中起重要作用。Notch信號控制著上皮細胞在果蠅背部的細胞周期進程模式，細胞分裂的延遲導致了不同細胞命運的產生(Cohenetal., 2010)。Notch信號通過控制G2期的進入與否完成了這個過程。大量相關的實驗在果蠅卵巢中進行，DeltaRNAi后，卵泡細胞會提前進入核內周期，影響卵腔的發育和模式形成。并且卵泡細胞的終期細胞及分裂莖部細胞消失了，這說明Notch信號通路對于卵泡細胞群的形成也是至關重要的(Assa-Kuniketal., 2007)。在赤擬谷盜中有相反的作用，Delta基因是保持卵泡在未成熟狀態下處于休眠期所必需的。而在大多數情況下，Notch信號維持未分化或防止特化的細胞命運。因此，Notch在赤擬谷盜中的作用可能反映了Notch信號在昆蟲卵子發生中的祖先功能(B?umeretal., 2012)。

除此之外，Delta還有一些其他功能，比如在果蠅中腸干細胞中調節Delta表達水平，可以進一步控制Notch轉錄調控的激活，從而可能促進干細胞終末分化選擇(Perdigotoetal., 2011)。后有證據證明由Delta激活的Notch通路與EGFR信號通路協同控制果蠅中腸干細胞的增殖、凋亡或死亡等生理過程(Reiffetal., 2019)。在果蠅眼盤中Delta與轉錄因子Dorsocross互作，導致細胞死亡、錐體細胞產生缺陷和眼睛變小(Pauletal., 2018)。而過表達Delta可以挽救鹽誘導蛋白激酶Sik2缺失造成的眼睛發育異常缺陷(ahinetal., 2020)。在果蠅神經系統發育中Delta也充當著重要的角色。在幼齡果蠅體內敲除Delta會使腹部神經干細胞終止凋亡，從而影響神經系統的正常發育(Desplanetal., 2020)。在果蠅的肌肉由祖細胞(FCs)和具有融合能力的成肌細胞(FCMs)組成。通過Notch通路中的Delta與Ras通路中的Argos不同表達，會誘導等效肌細胞簇中的細胞發育成為祖細胞或成肌細胞(Artero, 2003)。

3.3 Su(H)

Su(H)是CSL轉錄因子的一員，全名是Suppressor of hairless。和Notch位點一樣，Hairless(H)位點在1923年被Bridges和Morgan發現，是果蠅的單倍體不足突變形成的(Borggrefe and Oswald, 2016)。基因相互作用表明，H以劑量依賴的方式拮抗Notch信號。對比所有已知的CSL相互作用因子，H與Su(H)的結合親和力最高(Kovall and Hendrickson, 2004)。哺乳動物中沒有直接的Hairless同源體，但有研究提出功能性同源物SHARP，可直接與CSL結合并與其上的CTD相互作用，類似于Hairless。Su(H)通過與抑制因子Hairless(H)形成復合物來抑制轉錄。此復合物不僅與NICD競爭，還會參與組裝局部染色質結構(Yuanetal., 2016)。

從功能上來看，Su(H)基因參與的生命進程也不少，且大多與Delta相關或相近。推測這是由于Delta與Notch結合后釋放的NICD首先就是與Su(H)結合發揮作用的原因。將Su(H)與NICD的結合位點突變后，果蠅出現了翅原基變小，成蟲翼葉缺失，以及Wingless(Wg)蛋白不表達等生理缺陷(Praxenthaleretal., 2017)。這反映了Su(H)與NICD的結合在某些器官發育中的重要作用。比如果蠅心臟細胞的分化和發育過程受到Wnt信號通路、EGFR信號通路、Notch信號通路等通路的共同調控。其中Notch通路中的Su(H)分別在與NICD結合的激活狀態和與抑制因子結合的抑制狀態下會造成心肌細胞不對稱分裂，而產生子代分別成為心肌細胞和圍心細胞(Ahmad, 2017)。

另外，在細胞調控周期方面，Su(H)也充當著不可或缺的角色。Notch基因的缺失，或它的下游轉錄因子基因Su(H)，以及它的配體基因Delta的缺失，都會干擾從有絲分裂到核內周期的正常轉變，會造成細胞的過度增殖。在果蠅腦亞神經膠質(subperineurial glia， SPG)細胞中，對Su(H)進行干擾會使細胞發生缺陷，血腦屏障破裂。對Su(H),Delta和Notch進行干擾均能使SPG細胞核數增加，倍性減少，細胞從核內周期轉換為核內有絲分裂(Von Stetinaetal., 2018)。作為轉錄因子，Su(H)的作用一定遠不止這些，利用轉錄因子研究方法，尋找它調控的靶基因，會是進一步研究該基因的重要思路。

3.4 Fringe

Fringe(Fng)是一種糖基轉移酶，它會對NECD的EGF-R進行糖基化(Kojika and Griffin, 2001)，在Notch信號通路中屬于“修飾分子”。Fringe對Notch的糖基化修飾能改變Notch受體對不同配體的敏感性，例如：果蠅中Fng使神經膠質上的Notch對神經索上Delta的敏感性大于對Serrate的，這將會誘導轉錄因子Pros特異高表達。這種通過配體受體結合增強神經膠質內細胞間的通訊，是神經系統發育中亞型膠質細胞的分子多樣性所必需的(Thomas and van Meyel, 2007)。

Fng的功能與發育相關，但在昆蟲細胞、胚胎和器官發育中的作用不盡相同。在家蠶中，fl突變體由于缺失Fng基因而出現成蟲期翅無法正常發育的情況，表明Fng在家蠶翅的形成過程中起著至關重要的作用(Satoetal., 2008)；miRNA-2在家蠶中通過維持Bmawd和Bmfng的表達水平來保證翅的正常發育，而敲除Bmfng后，Notch信號通路的激活被抑制，翅不能正常發育(Lingetal., 2015)。在果蠅中，Fng參與翅原基在背部/腹部邊界的形成(Wu and Rao, 1999)，且Fng缺失突變導致胚胎后期死亡(Correiaetal., 2003)。此外，Fng還同時影響著果蠅的眼睛、附肢發育等，但家蠶Fng功能缺失只影響翅形態發生，表明Fng在不同昆蟲組織分化中的作用存在差異(Satoetal., 2008)。

另外，Fng在卵子發生早期的Notch激活中起著關鍵作用，并為極性細胞在生殖細胞分裂成單個卵泡細胞的功能方面奠定了基礎(Grammont and Irvine, 2001)。Fng的異常表達或Notch的異常激活會產生一個額外的極性細胞。另外，缺乏Fng會破壞Notch蛋白在果蠅眼球赤道系統的表達，導致眼睛的發育失常。Fng的特異高表達以及隨后在赤道系統上的Notch信號對于果蠅組織鏡像對稱性和眼睛形態的形成至關重要(Cho and Choi, 1998)。Fng也能影響沙漠蝗Schistocercagregaria的胚胎節段形態形成(Deardenetal., 2000)。

3.5 其他分子及功能

除了以上昆蟲Notch信號通路幾個關鍵基因之外，還有很多相關研究中涉及到該通路的其他分子。例如，Groucho (gro)作為輔抑制因子與Smart和Hairless等共同抑制CSL活性，從而參與Notch信號通路，并通過與其他配對蛋白的相互作用在發育過程中發揮重要作用，包括胚胎分節、神經發生和性別決定(Liu, 2012)。在家蠶胚胎中，通過RNAi使gro表達量下調導致蠶體出現典型的對稱表型，其奇數段完全缺失，表明Bmgro在家蠶的體節形成過程中起著直接的作用。然而，對Bmnotch的RNAi產生了腹中線對稱融合的缺陷型，這說明gro行使的功能不是由Notch信號直接介導的。

另外，Notch信號通路在細胞周期調控方面，與上述的Notch,Delta和Su(H)的作用都有關，而Fringe對于Notch聯合周期轉換調控不是必要的(Dengetal., 2001)。在Notch,Delta和Su(H) 3種基因缺失突變體果蠅中，都觀察到Cut表達量的上調以及周期轉換異常的現象；為了誘導有絲分裂至核內周期的轉換，Notch信號不僅通過上調Fzr促進M期退出，還抑制了G2/M進展所需的Cdc25同源基因String和G1期Dacapo的下調，保證了S期的進入(Sun and Deng, 2005)。Notch信號通路的功能遠不止我們所了解的這些，相信在后續的相關研究中，能夠繼續探索擴大Notch信號通路調控網絡，尋找到更多的相關基因以及其他的生物學功能。

4 小結與展望

昆蟲Notch信號通路的研究取得了不少成果，鑒于Notch信號通路在昆蟲的發育和調節中的重要作用，了解其功能以及它如何與細胞和生命過程相聯系具有相當大的價值。Notch信號通路在昆蟲中已報道的功能給予我們如下啟發：在細胞分化及去分化，在組織重塑、昆蟲變態發育過程中，Notch通路的各種組分是如何分別行使調控作用的？參考其對果蠅唾液腺細胞周期的調控作用，推測Notch信號通路對于泌絲經濟昆蟲家蠶的重要器官——絲腺的細胞周期，是否也有類似的功能？Notch信號通路的功能探究還不止于此，研究前景還很深遠。

Notch信號通路在正常發育的細胞中具有廣泛的作用，所以它的研究對象也從昆蟲擴展到了更多物種。近年來在哺乳動物的研究中表明，Notch信號通路不僅與神經病理性疼痛相關，還與阿茲海默癥等神經退行性疾病、腦損傷有關。Notch受體與配體的異常表達往往會直接影響腫瘤細胞的發生，與其他通路的基因互作使Notch通路在不同情況下行使促癌或抑癌作用(Qinetal., 2019)。這些功能與Notch信號通路參與細胞、組織的發育和分化有關，基于該通路的干細胞、T細胞與疾病研究也成為目前醫學界的研究熱點。

本文從Notch信號通路的構成、特征、作用機制，以及幾個關鍵通路組成分子在昆蟲中的生物學功能等方面介紹了昆蟲Notch信號通路研究進展。對Notch信號通路的更深一步研究，有利于我們加強對昆蟲胚胎發育、器官發育的了解，幫助尋找靶基因從而提升經濟產能，協助經濟昆蟲產業上的病害防治等。所以昆蟲Notch信號通路的研究，不僅有益于昆蟲學研究及經濟昆蟲產業應用，并且還能給予人類Notch信號通路研究提供新的思路和參考。隨著研究的深入，復雜而精密的Notch信號通路一些待解決的問題也顯現出來，例如: Notch受體在完整的狀態下以及被剪切后是以何種方式傳遞信號的?完整的Notch是怎樣通過不依賴CSL的信號途徑來發揮作用的？在意識到Notch信號通路不是一個簡單的線性通路后，它與其他信號通路互作的分子機制也將成為今后研究人員攻關的方向。