華蟾素注射液聯合SOX方案對晚期胃癌的近期療效

竇珊珊 李慧杰 許會軍 趙亞紅

在我國常見的消化道惡性腫瘤中，國內2015年統計發現胃癌發病率位居第三位[1]，而2015年中國惡性腫瘤發病和死亡分析數據表明胃癌發病率位居國內惡性腫瘤第二位，且男女性發病率均呈現上升趨勢[2]。胃癌早期表現為返酸、燒心、胃疼、胃部不適等癥狀，無明顯特異性，易被大多數患者忽視，致使多數患者就診時已為晚期，失去手術機會。放療治療病種有限，易導致終身性的后遺癥，且對多數腫瘤只有姑息治療的效果。因此，化療成為晚期胃癌治療的主要手段，在延長晚期患者生存期方面起到關鍵作用。但化療藥物的毒副反應較大，再者晚期腫瘤患者體質較差，合并癥較多，致使患者免疫功能下降，不能很好耐受化療藥物，影響化療療效，降低患者生活質量。研究發現，中藥雖然在對癥治療、殺傷癌細胞方面效果欠佳，但可以增強患者免疫功能，減輕放化療不良反應，提高患者生活質量，與抗腫瘤藥物聯用可以提高患者生存期[3-5]，被廣泛應用于腫瘤患者的輔助治療中。雖然研究顯示，一些中藥與常規抗癌藥物的聯用存在獲益，同時一些方劑也可以作為化療或放療的增敏劑，或者用于姑息治療，但無法滿足像CONSORT這樣國際公認的研究指南提出的對研究的要求，降低了試驗比較結果時的可信度，同時往往會過度信賴無對照研究得出的證據，損害了科學的對照研究的完整性[6，7]。華蟾素是提取于中華大蟾蜍全皮制成的水溶性制劑，具有解毒、消腫、止痛的功效，用于中晚期腫瘤的治療，還可以緩解癌痛、惡性胸腹水等。本研究探討華蟾素聯合化療治療晚期胃癌患者對近期療效、不良反應發生率、鎮痛效果、生活質量(QOL)和無進展生存期的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年2月至2016年2月就診于石家莊市第一醫院的晚期胃癌患者72例為研究對象，其中男40例，女32例；年齡35～76歲，平均年齡(56.4±2.9)歲；病理類型：腺癌49例，其他23例；TNM分期[8]：Ⅲ期28例，Ⅳ期44例；肝轉移37例，肺轉移18例，其他17例。患者根據隨機數字表分為觀察組和對照組，每組36例。觀察組中，男24例，女12例；年齡35～75歲，平均年齡(57.0±3.2)歲；腺癌26例，其他10例；Ⅲ期13例，Ⅳ期23例；肝轉移19例，肺轉移8例，其他9例。對照組中，男22例，女14例；年齡36～76歲，平均年齡(56.3±2.4)歲；腺癌23例，其他13例；Ⅲ期15例，Ⅳ期21例；肝轉移18例，肺轉移10例，其他8例。2組一般資料有可比性。

1.2 入選與排除標準：

1.2.1 入選標準：①初治患者，病理或細胞學證實，TNM分期采用第七版的國際抗癌聯盟胃癌分期標準[8]：ⅢB～Ⅳ期，既往未接受過化療；②根據RESIST標準[9]，≥1個可測量病灶；③化療前Karnofsky評分≥60分，預計生存期≥3個月④化療前血常規、肝腎功能、心電圖、血凝六項均無明顯異常，除外化療禁忌；⑤整個研究均簽署化療知情同意書，符合人體試驗的倫理委員會制定的倫理學標準。

1.2.2 排除標準：①患者有衰竭、高熱、嚴重惡液質；②心、肝、腎功能障礙者；③嚴重感染、腎上腺皮質功能不全者；④有精神疾患不能配合診治者；⑤有出血、消化道穿孔傾向者；⑥對試驗應用藥物過敏者；⑦近期有化療史，或既往有化療史導致嚴重并發癥者。

1.3 方法

1.3.1 對照組：接受SOX方案化療，具體為：奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫藥有限公司，50 mg/瓶)85 mg/m2第1天，靜脈滴注>2 h；替吉奧膠囊(山東新時代藥業有限公司，20 mg/粒)：體表面積<1.25 m2，使用替吉奧40 mg/次，2次/d；體表面積1.25～1.5 m2，50 mg/次，2次/d；體表面積>1.5 m2，60 mg/次，2次/d，早餐、晚餐后服用，第1～14天，休息7 d，21 d為1個化療周期。連用3個周期后評價療效。

1.3.2 觀察組： 在SOX方案化療基礎上，加用華蟾素注射液(安徽金蟾生化股份有限公司，5 ml/支)，每天20 ml加入5%葡糖糖250 ml靜脈滴注，1次/d，連續2周。所有患者接受3個周期的化療，化療結束后進行療效評價。

1.4 療效評價 根據美國國家癌癥研究所實體瘤療效評價標準(NCI-RECIST)[9]對所有靶病灶和非靶病灶進行評價，完全緩解(CR)：所有靶病灶消失并維持>4周；部分緩解(PR)：基線靶病灶長徑總和縮小≥30%，并維持>4周；疾病穩定(SD)：基線靶病灶長徑總和有縮小但未達PR，或有增大但未達進展(PD)；疾病進展(PD)：基線靶病灶長徑總和≥20%或出現新病灶。有效率(effective rate)為(CR+PR)/總例數×100%。

1.5 觀察指標

1.5.1 鎮痛效果：按照數字評估法(numerical rating scales，NRS)[10]：0代表無痛，10代表患者能想象的最劇烈疼痛，然后讓患者根據自己的疼痛體驗在此直線上標記。1～3為輕度疼痛：有痛感但可以忍受，能正常生活，睡眠不受干擾；4～6為中度疼痛：不能忍受疼痛，要求用止疼劑，睡眠受干擾；7～10為重度疼痛：疼痛劇烈，可伴有植物神經功能紊亂(出汗，煩躁，休克)或被動休態，睡眠嚴重受干擾，須用鎮痛劑。疼痛療效分級：完全緩解(CR)：無痛或疼痛緩解100%；部分緩解(PR)：疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠基本不受干擾或疼痛緩解>50%；輕微緩解(MR)：疼痛較給藥前減輕，但感有明顯疼痛，睡眠受干擾或疼痛緩解<50%；無效(NR)：與療前比較，疼痛無減輕。總有效率=(CR+PR+MR)/總例數×100%。

1.5.2 毒副反應：按照WHO抗癌藥物急性與亞急性毒副反應分度標準，分為0～Ⅳ度[10]。本研究主要關注的不良事件為骨髓抑制、消化道反應、神經毒性及肝功能異常。

1.5.3 生活質量：按照Karnofsky體力狀況評分標準，分別在治療前后進行評估。治療后較治療前增加>10分為提高，治療后較治療前減少>10分為降低，治療后較治療前增加或減少≤10分為穩定，有效率=(提高+穩定)/總例數×100%。

1.5.4 無進展生存期：化療結束后隨訪患者無進展生存期時間。

1.6 統計學分析 應用SPSS 18.0統計軟件，等級資料比較采用秩和檢驗，計數資料采用χ2檢驗，觀察終點應用Kaplan-Meier對無進展生存期進行分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組近期療效比較 2組患者近期療效比較，差異有統計學意義(U=2.0391，P<0.05)，觀察組PR率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較 n=36，例(%)

2.2 2組疼痛緩解情況比較 2組疼痛緩解比較，差異有統計學意義(U=2.4584，P<0.05)觀察組疼痛緩解率明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 疼痛療效分級 n=36，例(%)

2.3 2組不良反應發生率比較 觀察組骨髓抑制、消化道反應、神經毒性及肝功能異常不良反應發生率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不良反應發生率比較 n=36，例(%)

2.4 2組生活質量改善情況比較 2組生活質量改善情況比較，差異有統計學意義(U=2.1325，P<0.05)，觀察組的生活質量有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 患者生活質量改善情況比較 n=36，例(%)

2.5 2組無進展生存期比較 對照組無進展生存期中位數為26.0個月(95%可信區間25.078，26.922)，觀察組無進展生存期中位數為36.0個月(95%可信區間35.248，36.752)，2組無進展生存期比較，差異有統計學意義(χ2=36.444，P<0.05)。見圖1。

圖1 2組無進展生存期比較

3 討論

胃癌在全世界范圍常見腫瘤中排第五位，致死率中排第三位[11]。胃癌是我國發病率和病死率較高的惡性腫瘤，由于胃癌的異質性較高，腫瘤很容易出現復發或轉移。由于胃癌疾病本身影響患者食欲，常常引起患者體力下降，胃腸功能紊亂，且化療藥物毒副作用較大，從而導致許多腫瘤患者出現化療不耐受現象，影響化療療效，失去治療機會。因此，在臨床治療中，保證化療療效的同時，最大限度降低化療毒副反應，增強患者抵抗力，提高患者生活質量，延長患者的無進展生存期成為臨床工作的重點。

替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物類口服抗癌劑[12]，包括替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDPH)和奧替拉西鉀(OXO)，三者構成的摩爾比為1∶0.4∶1。其中替加氟為藥物主體，吉美嘧啶及奧替拉西鉀為生化調節劑。替加氟在肝臟經細胞色素P450系統作用生成5-Fu，半衰期長達12 h。吉美嘧啶可對二氫嘧啶脫氫酶、5-Fu降解產生良好的抑制作用。吉美嘧啶是強效的吡啶類衍生物，提高血和腫瘤組織中5-Fu的有效濃度和作用時間，同時增加腫瘤組織對5-Fu的敏感性。奧替拉西鉀傾向于在胃腸黏膜組織中分布，其可以選擇性的抑制胃腸中的OPRT，阻斷5-Fu在胃腸道代謝導致的不良反應，如嘔吐、腹瀉等[13，14]。替吉奧半衰期、平均滯留時間分別為(13.1±3.1)h、(13.2±1.7)h，因此，與氟尿嘧啶相比，有效延長了替吉奧膠囊在人體血液和腫瘤組織中的作用時間，增強抗癌療效。Narahara等[15]研究發現，晚期胃癌患者應用替吉奧可有效延長患者生存期，使患者獲益。

奧沙利鉑是第三代鉑類化合物，通過與DNA鏈上的G共價結合形成鏈內交聯，使DNA損傷，引起細胞凋亡，從而發揮抗腫瘤作用。奧沙利鉑較一、二代鉑制劑具有更強的抑制DNA合成的能力和癌細胞毒作用，同時與DNA結合速率比其他鉑制劑更快，此外還具有骨髓抑制、胃腸道反應輕，肝、腎、心臟損害小，不易耐藥的優點。李惠等[16]在對55例晚期胃癌患者的研究中證實，采用替吉奧聯合奧沙利鉑作為一線化療方案，可使患者的一年生存率提高到71.0%，無進展生存時間以及總生存時間均延長。

本研究中華蟾素聯合SOX方案治療晚期胃癌，提高了腫瘤治療的近期療效，緩解腫瘤所致疼痛，減輕化療藥物引起的毒副反應，極大地改善了患者生活質量，一定程度上延長了患者生存期，值得臨床推廣應用。