脾邊緣區(qū)淋巴瘤1 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)＊

盧金紅，張啟科，李青芬，魏小芳，馮友繁

（1.甘肅省人民醫(yī)院血液科，甘肅蘭州 730000；2.莊浪縣中醫(yī)院，甘肅 莊浪 744699）

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一種具有不同臨床特點(diǎn)的淋巴系統(tǒng)惡性增殖性疾病，可見于各年齡組，隨年齡增長(zhǎng)發(fā)病率增高，男性多于女性。在我國(guó)NHL 約占淋巴瘤的90%，病理類型以彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）最常見。脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）是NHL 的罕見類型，是一種惰性的成熟B 細(xì)胞淋巴瘤，臨床相對(duì)少見。為進(jìn)一步提高本病的認(rèn)識(shí)和診治，現(xiàn)將甘肅省人民醫(yī)院收治的一例SMZL 患者的臨床表現(xiàn)及診治過程報(bào)道如下：

1 臨床資料

1.1 病史資料

患者，男性，66 歲，因乏力、納差3 月，發(fā)現(xiàn)脾臟腫大20d 就診。患者3 月前自感“感冒”后出現(xiàn)乏力、納差等不適癥狀，無頭痛、頭暈，無惡心、嘔吐，患者未予重視，未行系統(tǒng)診治。20d 前患者自覺上述癥狀明顯加重，伴雙下肢水腫，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)28.55X109/L，血紅蛋白85g/L,紅細(xì)胞2.5X1012/L，血小板19X109/L；骨髓穿刺示：骨髓增生活躍，粒系少見，細(xì)胞形態(tài)未見特殊，幼紅細(xì)胞罕見，幼紅細(xì)胞及成熟紅細(xì)胞形態(tài)未見明顯異常，全片未見明顯巨核細(xì)胞，血小板少見，單核細(xì)胞罕見，淋巴細(xì)胞占93.2%，其中病理性淋巴細(xì)胞占86.4%。外周血圖片：病理性淋巴細(xì)胞占74%，成熟紅細(xì)胞未見特殊，未見有核紅細(xì)胞，血小板數(shù)量分布偏少，呈散在分布。診斷意見：淋巴細(xì)胞白血病骨髓象，請(qǐng)結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)及骨髓活檢診斷。流式細(xì)胞術(shù)示：可見約79.6%的成熟B 淋巴細(xì)胞，其免疫表型為CD19+,CD20+,CD5-,CD10-,CD23-,FMC+，部分胞膜免疫球蛋白L 輕鏈限制性表達(dá)。符合CD5 陰性CD10 陰性成熟B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病免疫表型。骨髓活檢：骨髓增生活躍，粒紅比例不易評(píng)估，未見典型ALLP 及熱點(diǎn)現(xiàn)象，異型細(xì)胞呈大簇/片狀分布易見，可見少量偏成熟階段粒細(xì)胞，少量中幼紅細(xì)胞，巨核細(xì)胞數(shù)量正常，各種形態(tài)可見，淋巴細(xì)胞散在分布，骨髓間質(zhì)可見膠原纖維化。免疫組化：CD3(-)、CD20 大簇及片狀（+）、CD56(-)，符合B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病。細(xì)胞核型分析：7號(hào)、10 號(hào)染色體部分區(qū)域缺失，5 號(hào)染色體：長(zhǎng)臂部分重復(fù)；7 號(hào)染色體：長(zhǎng)臂部分缺失。現(xiàn)患者為進(jìn)一步診治就診于本院血液科。

入院后查體：T：36.4℃，P：87 次/min，R：22 次/min，BP：111/71mmHg.全身皮膚黏膜無瘀點(diǎn)、瘀斑、皮疹；淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；無骨痛，無腹痛，輕度腹脹，肝肋下未觸及，脾臟腫大，肋下及臍。雙下肢中度水腫。患者既往有慢性阻塞性肺疾病、慢性肺源性心臟病、心力衰竭、乙型病毒性肝炎既往疾病史。我院實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.4X109/L，血紅蛋白84g/L,紅細(xì)胞2.49X1012/L，血小板32X109/L；生化常規(guī)、凝血常規(guī)未見明顯異常；免疫功能+多發(fā)性骨髓瘤+自身抗體均為陰性；血清免疫固定電泳：陰性；結(jié)核抗體：陰性；乙肝三系統(tǒng)：HBsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+);EB 病毒核酸檢測(cè)定性陽性，定量檢測(cè)提示病毒復(fù)制；心肌標(biāo)志物兩項(xiàng)：cTnT15.5ng/L，NTProBNP170pg/L;ESR:27mm/h;T 細(xì)胞亞群：CD3:21.7%,輔助性T 細(xì)胞：7.1%。心臟彩超示：房室腔大小正常，二、三尖瓣返流（輕度），左室舒張功能減低，收縮功能正常；PET-CT 提示：重度脾大并FDG 代謝彌漫性增高（脾部分梗死），符合淋巴瘤表現(xiàn)；腹部超聲示：重度脾大，脾實(shí)質(zhì)內(nèi)強(qiáng)及弱回聲結(jié)節(jié)（淋巴瘤脾浸潤(rùn)），腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)腫大，余未見異常；淋巴結(jié)超聲：雙側(cè)腋窩、腹股溝區(qū)淋巴結(jié)可見，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)未見明顯異常，雙側(cè)鎖骨上窩（左側(cè)為著）、腹腔大血管旁淋巴結(jié)腫大；骨髓象：骨髓增生尚活躍，淋巴系異常增生，占有核細(xì)胞的91%，其中原幼淋占60%，該類細(xì)胞胞體輕度大小不一，核多為圓或卵圓形，可見切跡、凹陷、核染色質(zhì)顆粒狀，核仁模糊，胞漿量少。粒紅兩系不同程度受抑，巨核細(xì)胞少見，血小板少見；外周血象：原幼淋巴細(xì)胞占52%，血小板少見；IGH 重排：陽性；MYD88:陰性；胸片示：雙肺間質(zhì)性改變。根據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)及相關(guān)輔助檢查，患者明確診斷為NHL（脾邊緣區(qū)淋巴瘤）、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺源性心臟病、心力衰竭、慢性乙型病毒性肝炎。

1.2 治療

由于患者入院時(shí)一般狀況差，合并多種既往疾病史，且遵從患者及家屬意愿，未行脾臟穿刺活檢，但患者血象及骨髓象、PET-CT 等相關(guān)檢查已明確診斷脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）。綜合評(píng)估患者病情后給予R-COP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）方案化療，同時(shí)予以水化、堿化、護(hù)胃、保肝、抗病毒、輸血等對(duì)癥支持治療。在化療過程中患者出現(xiàn)明顯骨髓抑制及美羅華過敏反應(yīng)，積極給予清潔護(hù)理、抗感染、抗過敏等治療后患者癥狀好轉(zhuǎn)，于15d 后再次給予美羅華單藥治療，過程順利好轉(zhuǎn)出院。2 周后患者再次來院治療，此次完善相關(guān)檢查及再次綜合評(píng)估后給予氟達(dá)拉濱聯(lián)合甲潑尼龍化療。余支持對(duì)癥治療同第一次化療。化療順利結(jié)束，復(fù)查腹部超聲提示脾臟較入院時(shí)明顯縮小。囑患者院外預(yù)防感染、抗病毒、定期復(fù)查血常規(guī)等檢查，等待下次治療。

2 討論

脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）是一種臨床相對(duì)少見的惰性B 細(xì)胞淋巴瘤，其在NHL 中所占比例不到2%。主要臨床表現(xiàn)為脾腫大，外周血淋巴細(xì)胞增多及正常血細(xì)胞減少。本病臨床表現(xiàn)和預(yù)后存在異質(zhì)性，大多數(shù)患者中位生存時(shí)間8～10 年不等，但10%～20%患者會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，預(yù)后較差[1]。該病既往診斷主要以脾臟穿刺活檢為金標(biāo)準(zhǔn)，但是由于部分患者不愿意或者不能耐受脾穿刺活檢，又缺乏其他特異性的診斷指標(biāo)，因此以往SMZL診斷方面較為困難。

2008 年Matutes E 等［2］提出了對(duì)于無法行脾臟病理活檢的患者，關(guān)于SMZL 最低診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體包括：符合以下1 項(xiàng)即可診斷SMZL：①脾臟組織活檢+CLL 免疫表型積分≤2 分；②典型細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)+CLL 免疫表型積分≤2 分+CD20 陽性細(xì)胞竇內(nèi)浸潤(rùn)（如脾組織無法獲得）。因此，目前臨床懷疑SMZL 的患者。當(dāng)脾組織無法取得時(shí)，診斷就基于外周血淋巴細(xì)胞形態(tài)學(xué)，免疫表型，分子遺傳學(xué)和骨髓組織學(xué)檢查。該患者就是一例非脾臟活檢診斷的病例，與文獻(xiàn)描述相符。

治療方面，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一療法。既往的治療方案以脾切除為一線治療［3-4］。Katharine H［5］等研究組分析了107 例SMZL 患者的治療，發(fā)現(xiàn)對(duì)患者生存及預(yù)后影響較大的治療方法主要有三種，包括觀察隨訪、脾切除和化療，該研究證實(shí)脾切除為SMZL 的一線治療。Lenqlet J［6］等研究了以脾切除作為一線治療的100 例患者，回顧性分析發(fā)現(xiàn)脾切除術(shù)后SMZL 患者的中位無進(jìn)展生存期為8.25 年,5年和10 年總生存率分別為84%和67%。但是也有大量報(bào)道指出，脾切除治療雖然可以顯著提高SMZL 患者的生存率，但是結(jié)合SMZL 以老年人多見，且在實(shí)際臨床工作中，大部分患者就診時(shí)癥狀較重、合并嚴(yán)重感染或多系統(tǒng)疾病，并不能耐受脾切除術(shù)或術(shù)后并發(fā)癥亦多見。對(duì)于不能耐受或自身不愿行脾切除術(shù)的患者，可給予全身療法，包括化療、化學(xué)免疫治療或利妥昔單抗治療。2014 年一項(xiàng)國(guó)外的研究證實(shí)，對(duì)一些合并多系統(tǒng)損害的老年患者，利妥昔單抗是一種更有效的治療方法，毒性小，可以代替脾脾切作為一線治療，總體反應(yīng)率達(dá)90%以上，5 年P(guān)FS 達(dá)70%［7］。Christina Kalpadakis 等［8］進(jìn)行了利妥昔單克隆抗體和脾切除治療患者的預(yù)后分析，發(fā)現(xiàn)前者總生存率（OS）和無進(jìn)展生存率（PFS）優(yōu)于后者，而且使用利妥昔單抗治療的患者淋巴細(xì)胞增多癥狀更容易得到緩解。這與楊申淼等[9]研究結(jié)果是一致的。

目前，以利妥昔單抗為主要治療的化療已逐漸代替了脾切除術(shù)治療，關(guān)于利妥昔單抗單藥治療還是聯(lián)合用藥這一問題，也有大量的臨床研究報(bào)道。Else 等［10］研究了33 例利妥昔單克隆抗體聯(lián)合化療(氟達(dá)拉濱，CVP 或者CHOP)的患者與利妥昔單克隆抗體單藥治療的患者相比，OR 和CR 率無明顯差別，但聯(lián)合化療毒性相對(duì)更小。因此采用利妥昔單抗聯(lián)合化療可作為65 歲以上手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大患者的首選治療策略，但這一結(jié)論還需后續(xù)更多的臨床研究證實(shí)。

近年來，已經(jīng)有多項(xiàng)研究表明HBV、HCV 等感染與淋巴瘤的發(fā)生密切相關(guān)。Liu WP 等［11］研究了405 例非霍奇金淋巴瘤患者乙型肝炎病毒感染率的相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)NHL 患者HBV 感染率明顯高于健康人群。2012 年Sibnarayan Datta［12］等研究了肝炎病毒與NHL 之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)肝炎病毒具有很強(qiáng)的淋巴細(xì)胞特性，對(duì)于伴有肝炎病毒感染的NHL 患者制定有效的抗病毒治療仍然是有很大必要的。這與Kang 等［13］提出的HBV 長(zhǎng)期慢性刺激導(dǎo)致淋巴細(xì)胞的克隆性擴(kuò)增于一致的。Koot 等［14］報(bào)道了1 例慢性乙肝急性發(fā)作伴脾腫大的SMZL 患者，使用替諾福韋抗病毒治療的同時(shí)使淋巴瘤得到了完全緩解。因此，對(duì)于伴有HBV、HCV 等感染的SMZL 患者，應(yīng)積極予以抗病素治療。

綜上所述，脾邊緣區(qū)淋巴瘤是一種罕見的成熟B 細(xì)胞淋巴瘤，診斷仍以脾臟病理活檢為金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于無法行病理診斷的患者目前主要基于患者的臨床表現(xiàn)、外周血象、骨髓象、免疫分型等相關(guān)檢查。治療應(yīng)個(gè)體化為主，對(duì)于一些年輕、一般狀況較好的早期患者，一線治療首選脾切除術(shù)。但是對(duì)于不能耐受脾切除且合并多系統(tǒng)疾病的老年患者應(yīng)選用以利妥昔單抗為主的化療方案。同時(shí)給予伴有HBV、HCV 感染的SMZL 患者積極的抗病毒治療。對(duì)于SMZL 的進(jìn)一步研究仍在路上，相信在不遠(yuǎn)的將來會(huì)有更有效的治療手段讓更多患者受益。