β-磷酸三鈣聯合聯合重組人血小板源性生長因子BB治療骨缺損療效的Meta分析＊

吾爾古麗·吐生江，周建業，劉澤文，鄭 欣，曹 忻，李志強，趙 霏

（1.西北民族大學醫學部基礎醫學院，甘肅蘭州 730030；2.西北民族大學醫學部口腔醫學院，甘肅蘭州 730030）

骨缺損是一種口腔頜面外科中常見的疾病，主要包括上頜骨/下頜骨缺損和牙槽骨缺損。前者主要表現為腭裂、牙槽突裂等，后者是指牙槽骨結構的不完整，包括三維方向上的骨結構不連續，主要表現為骨開窗和骨開裂[1]。有研究[2-5]指出多種促進和/或維持牙周再生的治療方法（如引導組織再生，根表面調節，使用牙釉質基質衍生物或富血小板血漿等）可以治療頜面骨缺損。目前治療熱點主要集中在異源性材料如β-磷酸三鈣 (β-tricalcium phosphate，β-TCP)的使用中[6]。磷酸鈣類材料的成分因和骨組織的無機成分類似，生物相容性好且具有骨傳導功能，已被廣泛應用于骨科及口腔臨床實驗及部分臨床治療中[7]。有學者通過多孔β-TCP/膠原支架修復兔下頜牙槽骨，證實β-TCP 作為復合載體的優良支架作用[6，8,9]。此外，有研究應用重組人血小板源性生長因子BB（recombinant Platelet-derived growth factor BB，rhPDGF-BB）與β-TCP 制成的復合材料治療牙槽骨缺損，結果顯示聯合材料在新骨形成方面的療效優于單獨應用β-TCP[10-17]，但聯合材料的具體療效仍處于研究探討的階段。本研究將對應用rhPDGF-BB 與β-TCP 復合材料對比單獨使用β-TCP 這一材料治療牙槽骨缺損的隨機臨床對照實驗（randomized controlled trial，RCT）進行系統評價，以獲得該聯合材料在治療牙槽骨缺損方面的臨床證據。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索策略

檢索PubMed、EMBASE、The Cochrane library、Web of sciences 數據庫、萬方數據庫、中國期刊全文數據庫（CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫（CBM)和維普數據庫中發表的文獻。β-TCP 的英文檢索詞為 ：“Beta tricalcium PhosPhate”“β -tricalcium PhosPhate”“β-TCP”，中文檢索詞為：“β-磷酸三鈣”“β-TCP”；重組人血小板源性生長因子的英文檢索詞為：“rhPDGF-BB”“Platelet-derived growth factor BB”“PDGF-BB”“Regranex”“recombinant Plateletderived growth factor BB”“rPDGF-BB”，中文檢索詞為：“重組人血小板源性生長因子”；頜骨和牙槽骨缺損的英文檢索詞為：“Alveolar Bone Loss”“Alveolar Process AtroPhy”“Alveolar ResorPtion”“Periodontal Bone Loss”“alveolar bone defect”“alveolar bone malformation”“jaw bone defect”“jaw bone loss”“jaw bone malformation”，中文檢索詞為：“頜骨缺損”“頜骨缺失”“頜骨畸形”“牙槽骨缺損”“牙槽骨缺失”、“牙槽骨畸形”，檢索策略為β-TCP、重組人血小板源性生長因子及骨缺損分開檢索，各檢索詞間用OR 連接，隨后三者的檢索結果用AND 進行二次檢索。檢索日期均截止至2019 年7 月8 日，且檢索無時間和語種的限制。

1.2 納入標準

（1）有明確診斷標準的牙槽骨缺損和頜骨缺損的患者，如符合臨床探診、X 線片等對于骨缺損的診斷；（2）干預措施：實驗組采用β-TCP 與重組人血小板源性生長因子聯合治療，對照組單獨使用β-TCP治療；（3）治療療效相關的結局指標：如臨床附著水平（clinical attachment level,CAL)、線性骨增益（linear bone growth,LBG)、骨填充率（bone filling percentage,BF%)、探診深度（pocket depth,PD)等；（4）臨床隨機對照實驗。

1.3 排除標準

（1）患者的年齡、性別均不限，患者除牙槽骨缺損和頜骨缺損外伴隨其他疾病（如顱腦損傷）的文獻；（2）干預措施除重組人血小板源性生長因子（rhPDGF-BB)、β-TCP 外合并其他治療方法的文獻；（3）療效評價的指標不明確或無法獲取的文獻；（4）重復研究或者重復發表的文獻；（5）綜述、述評及會議論文等。文獻的篩選由兩位研究者獨立完成，對結果有分歧而難以確定時通過討論或由第三位研究者協助解決。

1.4 文獻篩選與資料提取

由2 位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧則討論或交由第三方協助解決。制定數據提取表提取資料，提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間、研究類型等；②研究對象的基本特征，包括性別、年齡等；③具體干預措施，包括：劑量、頻次、用藥方式、例數、觀察時間等；④相關結局指標，包括：臨床附著水平（CAL）、線性骨增益（LBG）、骨填充率（BF%）、探診深度（PD）等；對于同一篇文獻中采用不同劑量進行研究的情況，將同一劑量視為一組數據進行提取，并對來源于同一篇文獻的不同劑量組的數據進行標注。

1.5 納入研究的偏倚風險評價

采用Cochrane5.2.0 版手冊推薦的針對RCT 的偏倚風險評估工具（ROB 工具）評價納入研究的偏倚風險，包括選擇性偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、報告偏倚和其他偏倚。

1.6 統計分析

采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。連續型資料采用均數差（MD）為效應指標，并同時給出95%可信區間(95%CI)。納入研究間的異質性采用χ2檢驗進行(檢驗水準α=0.1)，同時結合I2進行定量分析。根據I2值來判斷異質性的大小，I2≤25%為低度異質性，25%＜I2＜50%為中度異質性，50%＜I2＜75%為較高異質性，I2＞75%則為高度異質性。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta 分析；如果存在統計學異質性，那么進一步分析異質性來源，若存在明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析（ITT 分析）等方法進行處理，或僅進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得相關文獻81 篇，其中中文文獻0篇，英文文獻81 篇。排除綜述、動物實驗、重復發表的文獻、療效評價指標不明確的文獻，通過追蹤納入文獻的參考文獻、檢索Google 學術及手動查詢口腔專業期刊等補充檢索的方法獲得2 篇文獻，最終納入7 篇文獻[10-16]。所有納入文獻均為RCT。納入文獻中共有病例629 例，實驗組均采用β-TCP與rhPDGF-BB 聯合治療，對照組采用單獨的β-TCP 治療。文獻篩選流程如圖1 所示。

注：★所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=20）、EMbase（n=16）、The Cochrane Library（n=14）、CBM（n=0）、CNKI（n=0）、SCI（n=45）、WanFang Date（n=0）

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見表1，其中5 篇研究來源于美國，2 篇來源于印度；除了第7 篇，其余均為多中心研究；實驗組及對照組的基本情況基本一致，具有可比性。

表1 納入研究的基本信息

納入研究的具體用藥措施見表2，用藥方式均為以支架的形式手術植入；觀察時間6～36 個月不等；實驗組均為rhPDGF-BB 與β-TCP 聯合處理，其中5 篇研究中rhPDGF-BB 采用1.0mg/mL 及0.3mg/mL兩種劑量。

表2 納入研究的具體干預措施

3 偏倚風險評價結果

7 篇納入研究的偏倚風險評價結果顯示，隨機分組、分配隱藏均為“不確定”；盲法中3 篇均為“是”，5 篇為“不確定”，結果缺失數據中有2 篇“有失訪”，1 篇無失訪，4 篇為“不確定”;其他偏倚均為“不確定”（見表3）。應用 ROB 工具判斷結果如圖2 所示。

表3 納入研究的偏倚風險評價結果

圖2 7 篇納入研究的質量評價結果

4 Meta 分析結果

4.1 探診深度（PD）

3 個RCT[10,15,17]報告了手術后6 個月的PD，其中有1 篇RCT[10]采用2 種不同劑量來進行研究，共包括264 例患者。固定效應模型Meta 分析結果顯示，β-TCP 聯合rhPDGF-BB 與單獨使用β-TCP 治療牙槽骨缺損術后6 個月的PD 差異有統計學意義[MD=0.2,95%CI（0.15,0.25）,P＜0.000 01]。

1 個RCT [10] 報告了術后12 個月 [MD=0.26,95%CI（0.20,0.31),P＜0.000 01]、24 個月[MD=0.46,95%CI（0.38,0.54）,P＜0.000 01]、36 個月[MD=0.14,95%CI（0.05,0.22）,P=0.001]的PD，共包括720例患者。固定效應模型Meta 分析結果顯示，β-TCP聯合rhPDGF-BB 與單獨使用β-TCP 治療牙槽骨缺損術后6、12、24、36 個月的PD 差異均有統計學意義（如圖3 所示）。

圖3 β-TCP 聯合rhPDGF 治療骨缺損比較兩組探診深度的Meta 分析森林圖

4.2 臨床附著水平（CAL)

3 個RCT[10,11,15]報告了術后6 個月的CAL，其中有1 個RCT[10]采用兩種不同劑量來進行研究，包括384 例患者。固定效應模型Meta 分析結果顯示，β-TCP 聯合rhPDGF-BB 與單獨使用β-TCP 治療牙槽骨缺損手術后6 個月的CAL 差異有統計學意義[MD MD=0.24,95%CI（0.21,0.28）,P＜0.000 01]。2 個RCT[10,11]報告了手術后12 個月的CAL,其中有1 個RCT[10]采用2 種不同劑量來進行研究，包括300 例患者。固定效應模型Meta 分析結果顯示，β-TCP 聯合rhPDGF-BB 與單獨使用β-TCP 治療牙槽骨缺損術后12 個月的CAL 差異有統計學意義 [MD=0.17,95%CI（0.12,0.22）,P＜0.000 01]。2 個RCT[10,11]報告了術后24 個月的CAL,其中有1 篇RCT[10]采用2 種不同劑量來進行研究，包括300 例患者。固定效應模型Meta 分析結果顯示，β-TCP 聯合rhPDGFBB 與單獨使用β-TCP 治療牙槽骨缺損術后24 個月的CAL 差異有統計學意義 [MD=0.47,95%CI（0.40,0.55）,P＜0.000 01]。

1 個RCT[10]報告了術后36 個月的CAL,使用了不同劑量的2 組數據，包括180 例患者。固定效應模型Meta 分析結果顯示，β-TCP 聯合rhPDGF-BB 與單獨使用β-TCP 治療牙槽骨缺損術后36 個月的CAL 差異有統計學意義 [MD=0.35,95% CI（0.28,0.43）,P＜0.000 01]（如圖4 所示）。

圖4 β-TCP 聯合rhPDGF 治療骨缺損比較兩組臨床附著水平的Meta 分析森林圖

4.3 線性骨增益（LBG)

2 個RCT[10,12]報告了術后6 個月的LBG，每個RCT 均使用兩種不同劑量來進行研究，包括411 例患者。固定效應模型Meta 分析結果顯示，β-TCP 聯合rhPDGF-BB 與單獨使用β-TCP 治療牙槽骨缺損術后6 個月的LBG 差異有統計學意義 [MD=0.61,95%CI(0.55,0.67）,P＜0.000 01]。

1 個RCT[10]報告了術后12 個月 [MD=1.12,95%CI（1.06,1.18）,P ＜0.000 01]、24 個月 [MD=1.12,95%CI（1.06,1.18）,P＜0.000 01]、36 個月[MD=0.26,95%CI（0.19,0.34）,P ＜0.000 01]的LBG,包括540 例患者。固定效應模型Meta 分析結果顯示，β-TCP 聯合rhPDGF-BB 與單獨使用β-TCP 治療牙槽骨缺損術后12、24、36 個月的LBG 差異均有統計學意義（如圖5 所示）。

圖5 β-TCP 聯合rhPDGF 治療骨缺損比較兩組線性骨增益的Meta 分析森林圖

4.4 骨填充率(BF%)

3 個RCT[10,12,15]報告了手術后6 個月的BF，其中有2 個RCT[10,12]采用2 種不同劑量來進行研究，包括440 例患者。固定效應模型Meta 分析結果顯示，β-TCP 聯合rhPDGF-BB 與單獨使用β-TCP 治療牙槽骨缺損術后6 個月的BF 差異有統計學意義 [MD=26.55,95%CI（25.21,27.89）,P ＜0.000 01]。

1 個RCT[10]報告了手術后12 個月[[MD=24.91,95%CI（23.49,26.32),P＜0.000 01]、24 個月 [MD=23.51,95%CI（22.07,24.94）,P＜0.000 01]、36 個月[MD=6.88,95%CI（5.57,8.19）,P＜0.000 01]的BF，包括540 例患者。固定效應模型Meta 分析結果顯示，β-TCP 聯合rhPDGF-BB 與單獨采用β-TCP 治療牙槽骨缺損術后12、24、36 個月的BF 差異均有統計學意義（如圖6 所示）。

圖6 β-TCP 聯合rhPDGF 治療骨缺損比較兩組骨填充率的Meta 分析森林圖

5 討論

牙槽骨缺損可能引起牙周組織的病理性變化，同時也可能會影響牙齒移動的方式和生物力學機制，因而越來越引起正畸醫生的關注。近年來隨著生物材料學、分子生物學和細胞生物學研究的進展,牙槽骨缺損的治療也有較大發展[17]，除翻瓣刮治術等傳統外科方法外，還有自體骨移植、局部應用釉基質蛋白和生長因子（如rhPDGF-BB 等）、應用新型復合材料、膜引導組織再生等治療方法，其中以新型聯合材料較為有效，組織工程材料聯合治療骨缺損疾病已逐漸成為研究熱點。

Meta 分析結果顯示，β-TCP 聯合rhPDGF-BB比較單獨使用β-TCP 治療牙槽骨缺損在CAL、LBG、BF%、PD 等指標上，在術后6 個月、12 個月、24 個月和36 個月上均有明顯改善,其中PD 和CAL在術后24 個月時療效最好，而LBG 和BF%則在術后6 個月時療效最好。根據時間分組的亞組分析結果顯示，在6 個月時的LBG 上，與β-TCP 組相比，rhPDGF-BB/β-TCP 組的應答顯著增加，平均差異為1.58mm。另一篇研究結果提示[10]，12 個月和24 個月的隨訪時兩組間的平均LBG 差異保持穩定，分別約為1.46mm 和1.51mm，但在36 個月時兩組間差異似乎減少到大約0.77mm。另外兩篇文獻也報道聯合治療6 個月和12 個月時，平均LBG 差異為1.21mm[15]和0.7mm[18]。同樣對BF%的Meta 分析也顯示，在隨訪6 個月時，采用rhPDGF-BB/β-TCP 治療組的BF%增加了34%。另一項研究結果顯示[10]，12 個月和24 個月的隨訪中兩組間BF%的差異保持相當穩定，分別為27.9%和26.8%，但36 個月時這一差異下降到大約11.5%。另2 篇文獻中也報道6 個月和12 個月時兩組BF%的差異為22.58%[15]和26.83%[18]。Meta 分析結果提示聯合rhPDGF-BB/β-TCP 治療骨缺損，在新骨形成（如線性骨增益和骨填充率）上具有優勢，但具有時效性，隨著時間延長，此方面與單獨應用β-TCP 的差異會降低。

對納入文獻的質量進行評價，隨機分組、分配隱藏均為“不確定”，所以選擇性偏倚均較大；只有3 篇納入研究提到有實施盲法，其余均為“不確定”；建議今后研究中予以重視。納入研究中觀察時間不一致，超過24 個月的只有兩篇，望今后的研究對于觀察時間更加統一、更加規范。

β-TCP 聯合rhPDGF-BB 與單獨使用β-TCP 治療牙槽骨缺損在大部分的有效性方面的差異均有統計學意義，但是采用了隨機效應模型、亞組分析、敏感性分析后，meta 分析結果異質性仍較大，可能原因有：①納入研究數和樣本量相對較小，效能相對不足，解讀結果應謹慎；②納入研究文獻中，患者年齡上存在差異（患者＜40 歲有3 篇研究；患者30～40 歲間的有2 篇研究；其余兩篇未報道），可產生臨床異質性；5 篇納入的RCT 研究中均報道采用兩種劑量（1.0mg/mL 和0.3mg/mL）進行干預，雖然由于只有同一個對照組，因而作為2 組數據納入數據分析，但這也是造成異質性較高的原因；納入研究的質量普遍不高，其中選擇性偏倚的風險較高。

綜上所述，當前研究結果顯示，β-TCP 聯合rh-PDGF-BB 與單獨β-TCP 治療牙槽骨缺損相比，使用聯合治療牙槽骨缺損在新骨形成方面的有效性較高。但受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量大樣本的研究進一步予以驗證。此外，對于復合材料在舊骨降解、治療時效以及安全性等方面的研究也需要更多的RCT 來進一步探討。