二甲雙胍治療氯氮平致精神分裂癥患者糖代謝紊亂的效果觀察

熊江紅,姜淑珍

江西省精神病院，江西 南昌 330029

精神分裂癥（SP）是一種精神障礙性疾病，氯氮平作為臨床常用治療藥物，易誘發代謝綜合征導致糖代謝紊亂，影響患者治療依從性［1］。且SP 患者由于病程久，在疾病過程中會出現認知功能的損害。二甲雙胍作為糖尿病（DM）一線治療藥物，可明顯降低DM 患者血糖水平。諸多學者認為其可以用于防治SP 藥物所致的糖代謝紊亂，有臨床研究顯示，二甲雙胍還具有改善患者認知功能的效果［2］。故本研究觀察了二甲雙胍治療氯氮平所致精神分裂癥患者糖代謝紊亂及認知功能的效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取江西省精神病院2017 年11 月至2019 年5月因長期服用氯氮平導致糖代謝紊亂的72 例精神分裂癥患者，隨機數字分表法分為對照組與觀察組各36 例，兩組患者的性別、年齡、病程、氯氮平用藥時間及用藥劑量、文化程度等一般臨床資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究符合醫學倫理原則要求。

表1 兩組臨床資料對比

1.2 納入標準

（1）均符合世界衛生組織（WTO）于2017 年國際疾病分類（ICD）中對精神分裂癥的診斷標準［3］；（2）入院患者空腹血糖均在3.9 mmol/L～6.1 mmol/L 之間，服用氯氮平后檢測空腹血糖均在7.0 mmol/L～11.1 mmol/L 之間；（3）入組前均單一服用氯氮平時間超過10 個月；（4）患者或患者近親屬簽署知情同意書，自愿參與本研究。

1.3 排除標準

（1）本次研究用藥過敏者；（2）合并慢性感染性疾病患者；（3）合并嚴重心肝腎功能障礙者；（4）合并腫瘤患者。

1.4 治療方法

兩組均按照SP治療指南繼續服用氯氮平治療［4］，對照組采用常規治療方法，具體如下，（1）常規飲食治療：SP 患者在醫護人員及其看護親屬的護理下控制主食、含糖量高的食物以及食鹽的攝入與限制飲酒。（2）常規藥物治療：SP 患者皮下注射胰島素注射液（江蘇萬邦生活醫藥股份有限公司；國藥準字H32 020614；規格：0.4～0.5 IU/kg），餐前15～30 min注射，1 次/d。（3）常規運動干預：SP 患者在醫護人員及患者看護親屬的護理下，每周進行4～6 千步當量中等強度的有氧運動。觀察組在對照組的基礎上口服鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司；國藥準字H20 023370；規格：0.5 g）治療，一次250 mg，3 次/d。兩組患者均治療8 周。

1.5 觀察指標

（1）血糖指標：采集兩組患者治療前、治療8周后的外周靜脈血，采用優利特URIT-8020 全自動生化分析儀進行測定空腹血糖（FGB）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbAlc）水平。（2）胰島素抵抗指標：治療前、治療8 周后均采用放射免疫法測定患者空腹胰島素（FINS）水平，根據FGB 及FINS 水平建立穩態模型，計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）及胰島素分泌指數（HOMA-β），采用酶聯免疫法測定胰高血糖素水平。（3）認知功能：兩組患者均于治療前與治療8 周后，用簡易智力狀態檢查量表（MMSE）評估其認知水平［5］。該量表涵蓋30 個條目、7 個維度［時間感知（1、3、4、5、11、12、13 項）；地點感知（2、6、7、8、19 項）；即刻記憶（9～10 項）；基本計算能力（14～18 項）；物體名稱記憶（19～21 項）；語言復述（22～24 項）；言語表達（25～30 項）］，評分標準為：每項回答正確得1 分，回答錯誤或不知道記為0 分，量表總分為0～30 分，得分越高，認知功能越好。

1.6 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件進行數據處理，組內及組間等計量資料應用表示，采用t檢驗；P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血糖指標比較

治療8 周后，兩組患者FGB、2 hPG、HbAlc水平均比治療前降低，差異有統計學意義（P<0.05），且觀察組各項指標均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者血糖水平比較（）

表2 兩組患者血糖水平比較（）

2.2 兩組治療前后胰島素抵抗指標比較

治療8 周后，兩組患者HOMA-β 比治療前升高，FINS、HOMA-IR、胰高血糖素比治療前降低，差異有統計學意義（P<0.05）；且觀察組各項指標的變化幅度均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.3 兩組治療前后認識功能比較

治療8 周后，兩組患者MMSE 各項維度得分均比治療前提高，差異有統計學意義（P<0.05）；且觀察組各項得分均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

表3 兩組患者胰島素抵抗水平比較（）

表3 兩組患者胰島素抵抗水平比較（）

表4 兩組患者MMSE評分比較（分，）

表4 兩組患者MMSE評分比較（分，）

3 討論

SP 為臨床常見精神疾病，近年來研究發現部分非典型抗SP 藥物會對患者神經內分泌系統產生影響［6］。氯氮平對中樞多種神經遞質受體有親和性，不產生僵直反應，在臨床得到廣泛應用。然而，有研究指出，長服用氯氮平會導致SP 患者糖代謝紊亂等不良反應，導致患者用藥依從性降低，易誘發代謝綜合征［7］。

氯氮平作用于中樞神經系統，具有5-HT2與多巴胺D2雙重拮抗作用［8］。氯氮平對中樞系統作用機制較復雜，會引起患者糖代謝紊亂，原因可能是氯氮平的H1受體阻斷功能造成胰島素抵抗和胰島素分泌增加，也可能是氯氮平對胰島β 細胞的直接作用引起胰島素釋放和分泌增加，還可能與拮抗5-HT1A與5-HT2c受體有關［9］。二甲雙胍屬于雙胍類口服降糖藥物，能降低肝臟輸出葡萄糖，協助肌肉細胞、脂肪細胞與肝臟細胞吸收葡萄糖，分解糖原來達到降糖的目的。本研究對比兩組血糖指標發現，治療8 周后，觀察組患者FGB、2 hPG、HbAlc 水平均顯著低于對照組，與賈杰的《探討二甲雙胍干預精神分裂癥患者糖代謝的有效性與安全性實驗》結果一致［10］，證實了二甲雙胍可改善氯氮平致SP 患者的糖代謝紊亂，有效控制SP 患者血糖水平。

臨床研究氯氮平的藥理機制發現，氯氮平H1受體阻滯功能可導致胰島素抵抗增加，使SP 患者身體對胰島素不再敏感，導致長期服用氯氮平后SP 患者血液中的游離脂肪酸濃度增加［11］。二甲雙胍可提高靶細胞對胰島素的敏感性，降低游離脂肪酸的形成，提高脂蛋白酶活性。HOMA-β、HOMA-IR 是廣泛應用于臨床的評價糖尿病人胰島素敏感性，胰島素抵抗水平與胰島β 細胞功能的常用指標［12］。根據本研究結果顯示，治療8 周后，兩組患者HOMA-β 比治療前升高；FINS、HOMA-IR、胰高血糖素比治療前降低；且觀察組各項指標的變化幅度均高于對照組，提示二甲雙胍可增加氯氮平所致糖代謝紊亂SP 患者的胰島素敏感性，改善胰島素抵抗。

專家學者研究指出，糖代謝紊亂可加重腦細胞內糖的代謝異常，影響患者認知水平，增加SP 治療難度［13］。國外最新一項動物實驗表明，二甲雙胍在高脂飲食誘導的IR 大鼠模型中，可改善受損空間學習和記憶能力，還能對認知功能起到改善作用［14］。本次研究結果也證實了這一點，治療8 周后，觀察組MMSE 各項評分均高于對照組，提示二甲雙胍可有效改善氯氮平所致糖代謝紊亂SP 患者的認知功能。原因可能與二甲雙胍通過影響大腦神經介質的傳遞，調節腦細胞內糖代謝，保護血腦屏障，從而抑制神經元細胞的死亡，改善記憶功能有關。

綜上所述，氯氮平所致SP 患者采用二甲雙胍治療，可降低機體血糖水平，改善患者糖代謝紊亂，調節機體胰島素抵抗。