唇炎診斷性新分類(lèi)及其臨床診斷路徑

仇學(xué)梅 江潞

口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院口腔黏膜病科，成都610041

唇炎是發(fā)生在唇部的炎性疾病的總稱。唇炎可以由日光照射引起，也可能是因?yàn)榻佑|或者攝入某些物質(zhì)造成，又或者由不良習(xí)慣或自傷行為等造成，此外，唇炎也可能是某些系統(tǒng)性疾病的唇部表現(xiàn)（如扁平苔蘚、念珠菌病）或是系統(tǒng)性疾病的特有臨床表征（如克羅恩病、梅羅綜合征）。

唇炎的病因紛繁復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣且不同唇炎的體征可有重疊，病理表現(xiàn)又時(shí)常不具備特異性，因此，唇炎的分類(lèi)和準(zhǔn)確診斷具有挑戰(zhàn)性。目前為止，國(guó)際上缺乏唇炎的公認(rèn)分類(lèi)方法。學(xué)者Liborija Lugovi?-Mihi? 和Amanda Oakley 從不同角度出發(fā)嘗試對(duì)唇炎進(jìn)行分類(lèi)[1]，2 種分類(lèi)方法各有優(yōu)缺點(diǎn)。目前為止，唇炎的分類(lèi)以及基于分類(lèi)的診斷仍然是唇炎診治中亟需解決的問(wèn)題。鑒于此，本文采用“cheilitis”、“唇炎”作為主題詞、題名或關(guān)鍵詞檢索了Pubmed（檢索到期刊論文1 325 條）、中國(guó)知網(wǎng)（檢索到臨床醫(yī)學(xué)類(lèi)期刊論文395 條）、維普（檢索到全部期刊來(lái)源論文488條）和萬(wàn)方（檢索到醫(yī)藥衛(wèi)生類(lèi)期刊論文275 條）數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索到2019 年之前發(fā)表的所有關(guān)于唇炎的中英文文獻(xiàn)，包括唇炎相關(guān)的綜述、論著、病案報(bào)告、臨床研究等。基于對(duì)上述文獻(xiàn)的學(xué)習(xí)總結(jié)和筆者的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，本文從唇炎的病因、臨床表現(xiàn)、病理特點(diǎn)及其與全身疾病及特殊疾病的關(guān)系出發(fā)，提出關(guān)于唇炎新分類(lèi)及診斷流程的思考與建議。

1 已有的2種唇炎分類(lèi)方法

1.1 Liborija Lugovi?-Mihi?分類(lèi)

Liborija Lugovi?-Mihi? 等學(xué)者根據(jù)唇炎的病程特點(diǎn)及其與全身性疾病或其他疾病的關(guān)系將唇炎分為可逆性唇炎、持久性唇炎、與特殊疾病和全身疾病相關(guān)性唇炎3 類(lèi)（表1）。該分類(lèi)方案從病程、臨床轉(zhuǎn)歸及與特殊疾病和全身疾病的相關(guān)性出發(fā)進(jìn)行分類(lèi)，提示對(duì)頑固的不可逆性唇炎進(jìn)行活檢確診，以早期發(fā)現(xiàn)、診斷疾病，防止疾病惡性轉(zhuǎn)化，有利于改善預(yù)后以及建立唇炎與全身情況關(guān)系的整體思維。局限性在于，部分唇炎可能同時(shí)具有兩種類(lèi)型唇炎的特點(diǎn)卻被歸于其中一類(lèi)，降低了分類(lèi)的準(zhǔn)確性。例如在該分類(lèi)方案中，肉芽腫性唇炎和漿細(xì)胞性唇炎被歸于持久性唇炎，但這兩類(lèi)唇炎也應(yīng)屬于全身疾病相關(guān)性唇炎，單純地將其歸于持久性唇炎可能會(huì)導(dǎo)致臨床醫(yī)生忽略了該兩種唇炎與全身疾病的密切關(guān)系。

1.2 Amanda Oakley分類(lèi)

Amanda Oakley 根據(jù)病因?qū)⒋窖追譃楦腥净蚱つw狀況引起的唇炎；過(guò)敏、毒素、藥物、外傷引起的唇炎；營(yíng)養(yǎng)不良引起的唇炎3大類(lèi)（表1）。該分類(lèi)方法從病因出發(fā)對(duì)唇炎進(jìn)行分類(lèi)，強(qiáng)調(diào)從病因入手對(duì)唇炎進(jìn)行診斷與治療，有利于對(duì)不同唇炎發(fā)病機(jī)制的理解并采取針對(duì)性的治療與預(yù)防管理。不足之處在于，其并未能涵蓋唇炎的所有常見(jiàn)類(lèi)型，特別是全身系統(tǒng)性疾病和特殊疾病相關(guān)性唇炎。此外，對(duì)于病因不明確或涉及多因素的唇炎來(lái)說(shuō)，會(huì)導(dǎo)致分類(lèi)不準(zhǔn)確的情況。例如口角炎既可以由感染因素引起，也可以由維生素B 缺乏導(dǎo)致，根據(jù)病因難以進(jìn)行清晰地劃分。此外，對(duì)于病因不明的唇炎則難以根據(jù)該分類(lèi)方案歸類(lèi)。

表1 現(xiàn)有唇炎分類(lèi)方法的比較Tab 1 Comparison of existing classification of cheilitis

2 關(guān)于唇炎新分類(lèi)的思考

鑒于目前國(guó)際上唇炎的分類(lèi)缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，已提出的2種分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)雖然各有優(yōu)點(diǎn)，也有明顯的局限性。結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)并總結(jié)既往唇炎診療文獻(xiàn)與特殊病案報(bào)道的基礎(chǔ)上，筆者發(fā)現(xiàn)唇炎可以是只累及唇部的炎癥，或者與全身系統(tǒng)性疾病相關(guān)，甚至是系統(tǒng)性疾病的特征性或唯一表現(xiàn)。基于此，本文將從唇炎的病因、臨床表現(xiàn)、病理特點(diǎn)及其與全身疾病及特殊疾病的關(guān)系出發(fā)，對(duì)唇炎的分類(lèi)提出新的思考。從唇部炎性疾病受累范圍及其與全身關(guān)系的角度嘗試將唇炎分為特發(fā)于唇部的炎癥和系統(tǒng)性疾病相關(guān)性唇炎（包括系統(tǒng)性疾病的特有唇部表征和系統(tǒng)性疾病的唇部表現(xiàn)2 個(gè)亞類(lèi)）2 大類(lèi)（圖1）。該分類(lèi)方法旨在強(qiáng)調(diào)唇炎診斷過(guò)程中病因、病史、病程及全身系統(tǒng)因素的重要價(jià)值。

3 特發(fā)于唇部的炎癥

3.1 光化性唇炎

光化性唇炎是長(zhǎng)期紫外線暴露引發(fā)的一種潛在惡性疾患，惡變率為3.07%[2]。該唇炎臨床表現(xiàn)多樣，常見(jiàn)體征包括唇紅蒼白、脫屑、慢性糜爛和潰瘍、白色斑塊、唇紅緣與皮膚之間界限模糊，唇紅萎縮，紅斑等[3]。觸診病損表面可有砂紙樣感覺(jué)[4]。光化性唇炎的唇紅角化斑塊可增厚、硬化、結(jié)節(jié)化，甚至快速生長(zhǎng)，最終形成一個(gè)或多個(gè)潰瘍，引起出血和疼痛，出現(xiàn)此類(lèi)癥狀時(shí)往往提示病損有癌變趨勢(shì)[3]。光化性唇炎的組織病理學(xué)表現(xiàn)包括角質(zhì)層增厚、棘層厚度改變、上皮異常增生、血管周?chē)装Y和結(jié)締組織嗜堿性改變，惡變后可出現(xiàn)鱗狀細(xì)胞癌的組織病理學(xué)表現(xiàn)[4]。

3.2 腺性唇炎

腺性唇炎是一種罕見(jiàn)的唇部慢性炎性疾病，病因不明。該病的發(fā)生可能與日光敏感性相關(guān)，臨床上多見(jiàn)于40 歲以上的成年人以及白種人[5]，且白化病患者更容易患病。該病主要影響唇部的小唾液腺及其周?chē)M織，臨床表現(xiàn)為小唾液腺發(fā)炎，腺體導(dǎo)管開(kāi)口擴(kuò)張，唇紅表面覆蓋厚黃色痂殼，痂殼易反復(fù)。下唇最常受累，但不會(huì)累及唇紅緣[5]。腫脹的嘴唇更容易受到紫外線輻射，從而誘發(fā)惡變，發(fā)展為鱗狀細(xì)胞癌[6]。該病的組織病理學(xué)表現(xiàn)是非特異性的，包括唾液腺導(dǎo)管擴(kuò)張，管腔內(nèi)黏液積聚，腺體纖維化，唾液腺慢性炎癥、導(dǎo)管嗜酸性化生和黏液化生[7]。

3.3 接觸或攝入化學(xué)物質(zhì)

3.3.1 接觸過(guò)敏性唇炎 接觸過(guò)敏性唇炎是指由于接觸過(guò)敏原引起的唇部過(guò)敏性疾病[8]。口紅、香水、抗氧化劑和鎳是此類(lèi)唇炎最常見(jiàn)的過(guò)敏原。臨床表現(xiàn)包括唇紅充血、水腫、皸裂、滲出、結(jié)痂、丘疹等。在臨床診療中，過(guò)敏應(yīng)該是頑固性唇炎的重要考慮因素。接觸樂(lè)器的金屬成分造成的音樂(lè)人唇炎[9]以及接觸偶氮染料等造成的色素接觸性唇炎[10]等少見(jiàn)情況也屬于接觸過(guò)敏性唇炎。

3.3.2 攝入化學(xué)物質(zhì)相關(guān)性唇炎 口服異維甲酸是治療痤瘡的一種安全而有效的臨床選擇，異維甲酸可以激活角質(zhì)形成細(xì)胞中腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體，通過(guò)凋亡通路破壞表皮細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡間的穩(wěn)態(tài)，造成表皮屏障功能的破壞[11-12]。臨床表現(xiàn)為表皮脂質(zhì)減少，角質(zhì)層變薄，經(jīng)皮流失的水分增加[13]。唇炎是口服異維甲酸最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為唇部干燥、脫屑，且唇炎的發(fā)生表現(xiàn)為異維甲酸劑量依賴性[14]。服用阿維A膠囊的人也可能會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似的唇部癥狀[15]。

3.4 人為性唇炎

人為性唇炎常發(fā)生于有焦慮癥狀的年輕女性，由咬唇、吮吸等不良習(xí)慣或自傷行為造成的唇部炎癥。臨床表現(xiàn)為上皮過(guò)度角化，結(jié)痂和脫屑。組織病理學(xué)表現(xiàn)為非特異性炎性肉芽組織[16]。受損的唇紅黏膜可繼發(fā)金黃色葡萄球菌和念珠菌的感染[17]，病情嚴(yán)重時(shí)可伴劇烈疼痛，影響語(yǔ)言和進(jìn)食[17]。由慢性損傷引起的剝脫性唇炎亦屬于人為性唇炎[16]，人為性唇炎是一種罕見(jiàn)的排除性診斷，確診后應(yīng)注意對(duì)患者進(jìn)行社會(huì)心理因素評(píng)估。

3.5 口角炎

口角炎的發(fā)生與感染、咬合垂直距離降低、佩戴義齒、過(guò)度攝入碳水化合物、維生素缺乏、微量元素缺乏（鐵缺乏）、長(zhǎng)期使用抗生素等因素相關(guān)[18-19]，臨床表現(xiàn)為口角區(qū)域的紅斑、皸裂和結(jié)痂，通常伴有疼痛和瘙癢[20]。口角炎的具體發(fā)病機(jī)制不明，但角質(zhì)細(xì)胞的分化或增殖紊亂可能是該病發(fā)生的關(guān)鍵因素[21]。

4 系統(tǒng)性疾病相關(guān)性唇炎

4.1 系統(tǒng)性疾病的特有唇部表征

4.1.1 漿細(xì)胞性唇炎 漿細(xì)胞性唇炎屬于漿細(xì)胞性黏膜炎，是一種罕見(jiàn)的原發(fā)性唇部炎癥性疾病[22]。該病病因不明，但慢性外源性刺激、高血壓和代謝異常被認(rèn)為是其可能的病因[23]。該病主要發(fā)于下唇，臨床表現(xiàn)為唇紅部的紅斑，或暗紅色、棕色斑塊，邊界清晰，可伴有糜爛、潰瘍、皸裂、出血和結(jié)痂[24]。組織病理學(xué)可見(jiàn)特征性的真皮上層漿細(xì)胞的帶狀浸潤(rùn)或真皮全層漿細(xì)胞的密集浸潤(rùn)并伴有淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤(rùn)[24]，這一特點(diǎn)可以區(qū)別于其他常見(jiàn)的炎性皮膚黏膜疾病。

4.1.2 濾泡性唇炎 濾泡性唇炎是光化性癢疹的唇部表現(xiàn)，光化性癢疹與機(jī)體對(duì)陽(yáng)光的異常反應(yīng)有關(guān)，主要影響皮膚、結(jié)膜和唇，尤其是下唇[25]。濾泡性唇炎臨床表現(xiàn)包括唇紅部的丘疹、脫屑、瘙癢、水腫、皸裂、潰瘍、出血、結(jié)痂、苔蘚樣斑塊以及色素沉著[25-26]，其中嚴(yán)重的瘙癢是該病較特異的臨床癥狀。唇部病損活檢顯示固有層特有的良好的淋巴濾泡形成，故稱為濾泡性唇炎。

4.1.3 肉芽腫性唇炎 頜面部肉芽腫病（orofacial granulomatosis，OFG） 是一種罕見(jiàn)的慢性肉芽腫性疾病，面部組織均可能受累。OFG 臨床表現(xiàn)多樣，包括唇部無(wú)痛性、非瘙癢性水腫，唇部皸裂，頰黏膜鵝卵石樣改變，口腔潰瘍，牙齦炎，牙齦增生和角膜炎[27]。OFG 也可以表現(xiàn)為表淺的琥珀色囊泡，類(lèi)似于淋巴管瘤，但非常罕見(jiàn)[28]。該病的組織病理學(xué)特點(diǎn)為上皮下非干酪樣肉芽腫[27]。OFG 可采用手術(shù)和非手術(shù)治療，外科治療后口服強(qiáng)力霉素可獲得良好的長(zhǎng)期療效[29]，注射平陽(yáng)霉素和糖皮質(zhì)激素，治愈率高，復(fù)發(fā)率低[30]。肉芽腫性唇炎是OFG 最常見(jiàn)的臨床表征[31]，以肉芽腫性唇炎作為疾病特有唇部表征的系統(tǒng)性疾病主要包括以下幾種。

1）克羅恩病是一種主要影響胃腸道的復(fù)發(fā)性、全身性炎性疾病[32]，20%～50%的克羅恩病患者有口腔表現(xiàn)[33]。肉芽腫性唇炎、黏膜硬化、頰部和牙齦腫脹、黏膜鵝卵石化和深線狀潰瘍是克羅恩病特有的口腔表征[34]。同時(shí)，克羅恩病還可出現(xiàn)口角炎、唇部裂隙、牙齦炎等其他不典型表現(xiàn)[35]。近30%的肉芽腫性唇炎病例與克羅恩病有關(guān)[36]。由于克羅恩病的口腔表現(xiàn)可能先于腸道炎癥或與腸道炎癥同時(shí)發(fā)生，且口腔癥狀在兒童中比成人更常見(jiàn)[35]，因此肉芽腫性唇炎對(duì)克羅恩病的早期診斷具有重要意義。

2） 梅羅綜合征（Melkersson-Rosenthal syndrome，MRS）的發(fā)病率為1∶1 250[37]，男女比例為1.1∶1[38]，是一種病因不明的罕見(jiàn)疾病。感染、自身免疫、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、對(duì)食品添加劑的特應(yīng)性反應(yīng)和超敏反應(yīng)，均可能與該病的發(fā)生有關(guān)[39]。MRS 表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性口腔頜面部腫脹、復(fù)發(fā)性面癱和裂舌[40]，其中頜面部腫脹的最常見(jiàn)表現(xiàn)是肉芽腫性唇炎，有學(xué)者[41]認(rèn)為肉芽腫性唇炎是MRS 的單癥狀形式。

3）其他以肉芽腫性唇炎作為的唇部表征的系統(tǒng)性疾病或全身狀態(tài)：接受肝移植的12 個(gè)月以下兒童發(fā)生頜面部肉芽腫性病變的風(fēng)險(xiǎn)較高，但其機(jī)制尚不明確[42]。研究顯示，兒童在肝移植后大約26個(gè)月后可能出現(xiàn)唇部腫脹、舌背息肉樣病變、黏膜鵝卵石樣改變和舌裂。

4.2 系統(tǒng)性疾病的唇部表現(xiàn)

唇炎也可能是系統(tǒng)性疾病的唇部表現(xiàn)，有些系統(tǒng)性疾病具有特異性的唇部表現(xiàn)，如紅斑狼瘡、扁平苔蘚、血管神經(jīng)性水腫、大皰性疾病、多型紅斑、特應(yīng)性皮炎、皰疹、口腔念珠菌病、結(jié)節(jié)病等。在這種情況下，表現(xiàn)在唇部的炎癥往往具有該類(lèi)疾病特異性的臨床及病理特點(diǎn)并可以作為診斷該系統(tǒng)性疾病的線索和依據(jù)。與之相對(duì)，有些系統(tǒng)性疾病的唇部表現(xiàn)是非特異性的，如貧血、營(yíng)養(yǎng)不良和糖尿病等，這些患者的唇炎表現(xiàn)則需要綜合患者的全身情況進(jìn)行診斷。

值得注意的是，有些系統(tǒng)性疾病僅累及唇部時(shí)其臨床表現(xiàn)可能與該病的典型臨床表現(xiàn)不同，從而對(duì)該病的準(zhǔn)確診斷提出挑戰(zhàn)。在這種情況下需要結(jié)合病程、病史、臨床表現(xiàn)，特別是組織病理學(xué)特點(diǎn)予以診斷。例如光化性扁平苔蘚是一種罕見(jiàn)的光敏性扁平苔蘚亞型，通常累及深色皮膚人群的光暴露區(qū)域[43]。僅發(fā)生在唇部的光化性扁平苔蘚可表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性潰瘍和下唇的白色條紋，且往往缺乏其他皮膚和黏膜病損。過(guò)度的陽(yáng)光暴露（如下頜前突）可作為診斷的參考依據(jù)[44]。尋常天皰瘡是一種累及皮膚和黏膜的自身免疫性疾病。當(dāng)累及口腔黏膜時(shí)，其典型表現(xiàn)是大皰和糜爛，最常見(jiàn)的部位是頰黏膜，其次是腭、舌、唇黏膜和牙齦[45]。當(dāng)尋常天皰瘡僅累及唇部時(shí)，可表現(xiàn)為下唇持續(xù)糜爛和結(jié)痂并伴有疼痛或灼燒感，在缺乏其他黏膜或皮膚損害的情況下，病理和免疫病理檢查的結(jié)果是確診的重要依據(jù)[46]。皮膚和黏膜利什曼病是由利什曼原蟲(chóng)引起的一種寄生蟲(chóng)病[47]，有報(bào)道顯示在極罕見(jiàn)的情況下該病可僅累及唇部，表現(xiàn)為唇部彌漫性腫脹、表面光滑、無(wú)壓痛，類(lèi)似于肉芽腫性唇炎的臨床表現(xiàn)[48]，確診需要結(jié)合病理檢查。

5 唇炎診斷性新分類(lèi)的優(yōu)缺點(diǎn)

本文提出的唇炎診斷性新分類(lèi)是從唇炎的病因、臨床表現(xiàn)、病理特點(diǎn)及其與全身疾病及特殊疾病的關(guān)系出發(fā)進(jìn)行分類(lèi)的，強(qiáng)調(diào)了病因、病史、病程及全身系統(tǒng)因素在唇炎診斷中的重要價(jià)值，有利于對(duì)唇炎進(jìn)行全面評(píng)估，從而達(dá)到正確的診斷，這是該分類(lèi)方法的優(yōu)點(diǎn)。缺點(diǎn)在于，因?yàn)榫窒抻诖窖椎难芯楷F(xiàn)狀以及不同唇炎病理表現(xiàn)之間的重疊性，該分類(lèi)方法尚未建立基于組織病理學(xué)的分類(lèi)參考。

6 小結(jié)

唇炎種類(lèi)紛繁復(fù)雜，在上述分類(lèi)方案的基礎(chǔ)上，本文提出了一個(gè)關(guān)于唇炎的標(biāo)準(zhǔn)化診療流程。鑒于在分類(lèi)中顯示的病因、病史、病程、全身情況的重要性，全面的資料收集是準(zhǔn)確診斷的基礎(chǔ)與關(guān)鍵。因此，唇炎患者的診斷首先要求對(duì)患者的主訴、現(xiàn)病史、牙科病史和系統(tǒng)性疾病史進(jìn)行全面收集，包括患者有無(wú)暴露于特殊環(huán)境（如過(guò)度的紫外線刺激）、既往用藥史、可疑過(guò)敏原接觸史、是否有咬唇或其他不良習(xí)慣或自傷行為等，此外，可能的緩解因素也是需要收集的重要信息；口腔健康情況及牙科病史，全身健康情況及系統(tǒng)性疾病的治療史。體格檢查應(yīng)包括唇、唇周皮膚、口腔、全身皮膚和其他部位黏膜以及相關(guān)的系統(tǒng)性疾病的體征都應(yīng)全面收集。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)鑒別診斷的需要，進(jìn)行必要的唇部病損活檢以及針對(duì)性的實(shí)驗(yàn)室檢查（包括微生物培養(yǎng)）。最后，綜合病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和病理檢查的結(jié)果進(jìn)行診斷（圖2）。

圖2 唇炎的臨床診斷流程Fig 2 Flowchart for the clinical diagnosis of cheilitis

綜上，唇炎是唇部炎癥性疾病的總稱，唇部炎癥種類(lèi)繁多，導(dǎo)致唇部炎癥的原因紛繁復(fù)雜，唇炎的臨床表現(xiàn)多樣且不同唇炎的癥狀體征可有重疊，部分唇炎病理表現(xiàn)可能不具備特異性，上述種種原因?qū)е铝舜窖诇?zhǔn)確診斷的困難性。唇炎的分類(lèi)與診斷相輔相成。全面系統(tǒng)、科學(xué)合理的分類(lèi)是臨床正確診斷的基礎(chǔ)與保障。正確的診斷也能進(jìn)一步促進(jìn)唇炎分類(lèi)體系的更新和完善。此外，嚴(yán)謹(jǐn)系統(tǒng)的診斷流程，有助于對(duì)唇炎進(jìn)行全面評(píng)估，從而促進(jìn)唇炎的正確的診斷，是達(dá)到唇炎臨床成功治療的關(guān)鍵。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。