亞低溫聯合神經營養因子治療新生兒缺氧缺血性腦病的效果及預后分析

韓艷梅

（信陽市中心醫院兒科，河南 信陽 464000）

新生兒缺氧缺血性腦病（Neonatal hypoxicischemic encephalopathy，HIE）指因各種因素引起新生兒腦組織血液供應機制異常后，出現的腦組織壞死、腦出血、腦水腫等現象。該病具較高的病死率，并會造成不可逆性腦損傷，導致腦性癱瘓、癲癇、智力低下等一系列嚴重后遺癥出現。目前，此病發病機制尚未完全闡明，亦無有效治愈方案[1]。

隨著醫學的發展，亞低溫（Mild hypothermia，MH）療法，目前已成為治療HIE的常規手段，在提升HIE患兒生存率上發揮重要作用。但在臨床上，部分患者接受亞低溫等綜合治療后仍未達預期療效，且遺留有腦癱、智力低下、聽力及視覺障礙等一系列神經系統損傷后遺癥[2]。因此，在臨床治療中，不僅要盡快恢復HIE患兒腦部血液循環，抑制腦組織缺氧缺血癥狀，而且對已缺損神經系統的修復及重建也不容忽視。神經營養因子是誘導神經元存活、發展的蛋白家族，屬于生長因子，在神經受損時可經損傷的軸突逆行傳輸至神經細胞，促進神經纖維再生，然而關于神經營養因子與亞低溫聯合應用于新生兒缺氧缺血性腦病中的報道仍不多見。

因此，本研究擬通過前瞻性對照研究方式，以療效、預后為主要觀察指標探究MH聯合神經營養因子在HIE治療中的臨床價值，以期為HIE的臨床治療提供試驗依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2017年12月至2019年3月在本院出生的HIE患兒。納入標準：符合新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準；均為足月患兒；家屬知曉研究內容并自愿簽署知情同意書。排除標準：早產兒、先天性畸形、遺傳疾病、死亡；家長無法配合隨訪問卷調查。最終納入64例HIE患兒，按隨機數字表法分為觀察組與對照組，每組各32例，其中觀察組男17例，女15例，體重4109~6950g，平均5108.34±419.52 g，胎齡36~41周，平均38.50±1.98周，合并剖宮產14例，出生1min Apgar評分0~3分患兒11例，4~7分25例，7~9分20例；對照組男16例，女16例，體重4210~7050 g，平均5068.34±421.55 g，胎齡36~42周，平均38.89±2.01周，合并剖宮產16例，出生1min Apgar評分0~3分患兒11例，4~7分24例，7~9分21例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 方法

所有患兒均按照中華醫學會兒科學分會新生兒學組制定的《新生兒缺氧缺血性腦部診斷表》[5]給予常規HIE診療，包括維持生命體征（通氣、心律、血壓、血糖及電解質），同時針對治療期間出現的不良并發癥均給予積極對癥治療，如抗氧化、抑制驚厥、降低顱內壓等。

對照組患兒于出生6 h內給予MH治療，具體如下：嚴密監控患兒直腸溫度并依據HIE程度將溫度維持在相應水平（32～34℃），持續72 h后以0.5 g·kg-1的頻率緩慢恢復至正常溫度，觀察組患兒在此基礎上給予神經營養因子（注射液用鼠神經生長因子，北京舒泰神生物制藥股份有限公司生產，批準文號：S20060023，規格：30 μg/瓶），使用時將其加入2ml生理鹽水溶解后肌注，30μg/次，持續28 d。

1.3 評價指標

1.3.1 臨床癥狀恢復時間

治療期間嚴密監測患兒生命體征，記錄意識恢復時間、反射恢復時間、肌張力恢復時間。

1.3.2 血清生化檢查

分別于治療前及治療28 d時采集患兒空腹靜脈血5 ml，抗凝離心處理后，在流式細胞儀上進行檢測。采用酶聯免疫吸附發檢測血清髓鞘堿性蛋白（Serum myelin basic protein，MBP）、神經元特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）、神經營養因子（Neurotrophin，NTF）及神經生長因子（Nerve growth factor，NGF）的水平。采用化學發光法檢測超氧化物歧化酶（Oxide dismutase，SOD）、丙二醛（Malondialdehyde，MDA）水平。

1.3.3 神經功能

治療28 d后，采用新生兒神經行為測定（Neonatal behavioral assessment scale，NBNA）評分對新生兒發育情況進行評定，評定時需嚴格遵循評定對環境的要求，保持半昏暗光線，將室溫維持在24～28℃，并在絕對安靜的環境中進行，且測定時應先將因而置于測定環境中30 min后開始操作，每次操作時間不得超過10 min，分值與神經功能呈負相關；18月齡時預后評分采用嬰幼兒發育貝利量表（Bayley scales of infant development，BSID），量表內容包括心理量表（163項）及運動量表（81項），由嬰兒照顧人或監護人完成，79分以下為發育異常兒，80~119分為發育正常，120以上為發育優秀，分值與能力呈正相關。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析，計量資料用平均數±標準差（±SD）表示，采用t檢驗；計數資料通過率或構成比表示，采用X2檢驗；以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床癥狀恢復時間比較

與對照組相比，觀察組患兒意識、反射及肌張力恢復時間明顯縮短（P<0.05），見表1。

2.2 患兒血清相關指標水平比較

與治療前相比，治療后兩組MBP及NSE水平下降（P<0.05），NTF、NGF水平上升（P<0.05），其中觀察組更為顯著（P<0.05），見表2。

2.3 患兒治療前后氧化應激相關指標水平比較

與治療前相比， 治療后兩組患兒SOD水平上升（P<0.05），MDA水平下降（P<0.05），其中觀察組更為顯著（P<0.05），見表3。

表1 患者臨床癥狀恢復時間比較（±SD，n=32）

表1 患者臨床癥狀恢復時間比較（±SD，n=32）

注：與對照組相比，*P<0.05，***P<0.001。

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表2 患兒血清相關指標水平比較（±SD，n=32）

表2 患兒血清相關指標水平比較（±SD，n=32）

注：與對照組相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

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表3 患兒治療前后氧化應激水平比較（±SD，n=32）

表3 患兒治療前后氧化應激水平比較（±SD，n=32）

注：與對照組相比，*P<0.05。

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2.4 患兒預后各評分指標比較

與對照組相比，觀察組治療28 d后NBNA、18月齡Bayley神經評功能及18月齡Bayley心理運動均顯著高于對照組（P<0.05），見表4。

表4 患兒預后各評分指標比較（±SD，n=32）

表4 患兒預后各評分指標比較（±SD，n=32）

注：與對照組相比， **P<0.01；***P<0.001。

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3 討論

HIE發病機制十分復雜，至今尚不能完全闡明，因而治療難度極大，多數HIE中重度患兒經治療后仍伴有不同程度的神經系統后遺癥[3]。但新生兒身體各組織器官處于飛速發展階段，在該階段對神經功能給予積極治療可有效恢復甚至重建神經系統，直接改善患兒預后[4]。治療HIE患兒，需迅速緩解或恢復患兒腦部血液供應障礙，根據造成患兒神經系統損傷的獨立危險因素給予有效針對性治療，有效減輕神經系統損傷，幫助患兒修復或重建神經系統[5]。亞低溫是臨床常用的HIE治療方式，其安全性及有效性已被廣泛認可，能有效改善足月HIE患兒預后，因此許多發達國家已將該種治療方式列入常規HIE診療方案[6]；但在治療中，仍有多數患兒預后較差。而神經營養因子作為有效的神經修復劑，雖已被應用于治療HIE患兒，但與亞低溫聯合治療的研究十分鮮見，因而，筆者將亞低溫與神經營養因子聯合使用，旨在彌補該治療方案的空白，為臨床確定HIE患兒治療方案提供一定依據。

本研究通過整理HIE患兒NBNA評分及神經功能評分發現，在治療前兩組患兒基線資料無差異情況下，治療28d后觀察組NBNA評分顯著低于對照組，提示觀察組患兒神經損傷程度較對照組輕，且18月齡時觀察組患兒Bayley各項目評分也顯著優于對照組，對比差異有統計學意義，進一步說明采用亞低溫聯合神經生長因子的觀察組患兒預后較單獨使用亞低溫治療的對照患兒更佳。

本研究結果顯示，采用亞低溫聯合神經營養因子的觀察組患兒意識、反射及肌張力恢復時間短于對照組，提示聯合治療能顯著縮短臨床癥狀恢復時間，從而間接減輕神經損傷，這可能是神經營養因子與亞低溫發揮協同作用所致。

較多文獻指出NTF及NGF可有效促進神經恢復與再生，通過恢復靶組織功能保護神經功能[7]。本研究發現，治療28 d后，不同的治療方案均能顯著降低患兒MBP、NSE及MDA水平，并升高NTF、NGF及SOD水平，尤其是觀察組的療效更為顯著，進一步證實亞低溫聯合神經營養因子治療在恢復患兒神經功能的作用。MBP是髓鞘受累的標志性物質，NSE為反應神經元軸突損傷及再生的靶向標志分子，兩者可清晰的反應神經損傷程度及范圍；而MDA升高會直接抑制SOD的保護水平，導致氧化應激反應，繼而加速細胞凋亡[8]。本研究結果中，提示亞低溫與神經營養因子聯合治療具有協同作用，可以加快臨床正常恢復時間，同時幫助維持患兒體內存活或尚未發育完成的神經細胞所需營養因子；并降低MDA水平，提高SOD水平，從而增強細胞防御力，減少氧化應激反應[9-10]。

綜上所述：亞低溫聯合神經營養因子能有效縮短HIE患兒臨床癥狀恢復時間，促進神經恢復與再生，增加細胞防御力，減少應激反應，改善患兒預后。