Evans綜合征6例臨床分析

張 偉，蔣麗君，王小婕，馬燕萍，包 慎

Evans綜合征于1951年被首次報道，其兼有免疫性血小板減少癥(ITP)和自身免疫性溶血性貧血(AIHA)的特點，臨床發病率低、易復發、患者生活質量差[1-2]。現對診治的6例成人Evans綜合征的病因、臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查及治療進行綜合分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料：以寧夏回族自治區人民醫院2013-2019年診治的6例Evans綜合征患者為研究對象，其中男性2例，女性4例，年齡25～52歲，中位年齡37歲。診斷標準為同時或先后出現AIHA和ITP，排除其他溶血性貧血和繼發性血小板減少性紫癜[3]。

1.2 輔助檢查： 患者均行血常規、肝腎功能、抗人球蛋白(Coombs)試驗、血小板相關抗體(PAIgG)、抗核抗體(ANA)、抗ENA抗體(ENA)、類風濕因子(RF)、PNH病、淋巴細胞亞群檢查和骨髓細胞形態學、骨髓流式細胞術(FCM)、骨髓T細胞受體/免疫球蛋白重鏈(TCR/IgH)基因重排檢測。

1.3 治療方案： ITP患者在血小板計數(PLT)<30×109/L或伴有嚴重出血時接受治療；AIHA患者在出現貧血且伴有急性溶血表現時接受治療。對于一線治療無效或無法獲得持續反應的患者給予二線治療 ，加用環孢素(CsA)和(或)嗎替麥考酚酯、達那唑(DNZ)、長春新堿(VCR)、環磷酰胺 (CTX)、艾曲波帕(Eltrombopag)、重組人血小板生成素(rhTPO)、利妥昔單抗(Rituximab)等。

1.4 療效標準：完全緩解(CR)：血紅蛋白(HGB)男性>120 g/L,女性>110 g/L，PLT>100×109/L；部分緩解(PR)：HGB>80 g/L，但未達正常，PLT>50×109/L，但未達CR；無效：未達CR或PR；復發：達CR或PR后HGB再次下降至60 g/L以下和(或)PLT下降至50×109/L以下并伴有溶血及(或)出血臨床表現。

1.5 統計學方法：采用描述性統計方法。

2 結果

2.1 起病方式及病因學：3例患者由ITP首發，分別于1年、4年、3月轉Evans綜合征；1例患者以AIHA首發，約7個月轉Evans綜合征；2例患者以Evans綜合征起病，且以溶血為主要表現。4例疑似繼發于結締組織病，1例繼發于MBL。

2.2 臨床表現：多表現為乏力及出血，伴惡心、腹痛、茶色尿，以溶血初發乏力明顯，以ITP初發出血明顯，多為鼻出血、皮膚黏膜瘀點瘀斑、牙齦滲血、月經量增多。

2.3 實驗室檢查：3例TBIL、IBIL、LDH明顯增高，3例正常或輕度增高。5例Coombs試驗陽性，1例陰性(伴PAIgG陽性)；3例ANA陽性，1例抗RO-52陽性，1例抗ds-DNA陽性，1例RF陽性。淋巴細胞亞群：正常1例，CD19+B細胞增高2例，CD8+T細胞增高3例。所有患者骨髓涂片示粒紅增生活躍，3例巨核細胞增生明顯活躍伴產板巨核細胞減少，2例巨核細胞正常，1例巨核細胞增生減低。骨髓流式細胞學檢測示：2例CD19+B細胞比例增高，3例CD8+T細胞比例增高或表達增強，1例存在4.6%單克隆B淋巴細胞且IgH基因重排陽性,見表1-表3。

表1 血液學一般檢查

表2 PNH、自身抗體譜、免疫學相關檢查

表3 骨髓活檢、FCM及TCR/IgH基因重排

2.4 影像學檢查：腹部影像學檢查(B超或CT)提示脾大2例，合并肝大1例，合并雙下肢靜脈血栓2例。

2.5 治療：①一線治療：糖皮質激素、靜脈注射用人免疫球蛋白(IVIG)；②對癥支持治療：抗感染、成分輸血、止血及抗纖溶藥物。本組6例患者初期給予地塞米松相當于1～2 mg/kg潑尼松聯合IVIG[0.4 g/(kg·d)×5 d]治療。4 例(66.7%)1個月內獲完全緩解，血象開始上升時間為3～10 d，中位數7 d，獲完全緩解時間10～21d，中位數15d。6例均有效，激素8周內減停。2例分別于1年、3年后復發，再次激素聯合IVIG沖擊治療獲完全緩解。2例于3個月后復發，一線治療無效，給予CsA、嗎替麥考酚酯、VCR、DNZ、rhTPO及脾切除治療無效，長期輸血依賴，調整治療，給予艾曲波帕、DNZ口服3周后部分緩解，給予靜滴環磷酰胺400 mg，2次/周，并口服嗎替麥考酚酯后1個月，部分緩解。于2周后復發，需大劑量激素維持，給予利妥昔單抗100 mg，1次/周，共4次，獲完全緩解。于6個月后復發，一線治療無效，給予小劑量CTX聯合小劑量激素口服獲部分緩解。

3 討論

Evans綜合征是一種少見疾病，僅占所有以ITP和(或)AIHA起病病例的0.8%～3.7%，其特征為ITP和AIHA同時或順序發展。本組3例以ITP首發，1例以溶血首發，2例以Evans綜合征起病。Evans綜合征分為原發和繼發，繼發因素眾多，常見于自身免疫性疾病，少部分為慢性淋巴增殖性疾病的早期表現[4-5]。本組4例疑似繼發于結締組織病，1例繼發于MBL。

Evans綜合征主要表現為ITP和AIHA。以AIHA首發或以溶血為主要表現的Evans綜合征，乏力明顯，無或僅輕度出血，溶血相關指標(Ret、IBIL、LDH)明顯增高且多伴有脾大，均表現為明顯溶血，2例脾大，1例合并肝大，其中2例合并雙下肢深靜脈血栓形成，提示以溶血明顯者易導致靜脈血栓形成，可能為溶血過程中抗紅細胞抗體導致紅細胞被破壞溶解后釋放出大量促凝介質，使血液呈高凝狀態，同時被激活的補體致未被破壞的血小板黏附聚集，血管內的血流緩慢，最終致血栓形成[6]。而以ITP為首發表現即使轉為Evans綜合征者均未發現脾大且溶血相關指標正常或僅輕度增高，臨床以出血為主要表現。

在Evans綜合征診斷方面，5例患者Coombs試驗陽性，1例陰性。研究發現Coombs試驗陰性的AIHA可能機制[7]:①紅細胞表面免疫球蛋白(Ig)數量過低；②紅細胞低親和力的自身IgG抗體；③自身紅細胞抗體為IgA或IgM。病例1 Coombs陰性，由于PAIgG陽性，骨髓提示增生性貧血，FCM未發現異常細胞，激素治療有效，故明確診斷為Evans綜合征。對于Coombs試驗陰性的疑似Evans綜合征患者，診斷需謹慎，除采用靈敏度更高的檢測手段外，還應結合患者病史和其他血液學檢查如溶血指標、骨髓活檢等綜合判斷，必要時給予小劑量糖皮質激素進行治療性診斷。

Evans綜合征推薦個體化治療，本組6例患者初期一線治療有效，復發后4例治療效果差。由于Evans綜合征是以紅細胞、血小板或巨核細胞為免疫靶點的特異性自身免疫性疾病，其發病機制與體液免疫和細胞免疫密切相關，對其開展淋巴細胞亞群和FCM檢測，不但有助于了解發病機制，還能更好地開展治療。復發后一線治療仍有效，與患者骨髓FCM和淋巴細胞亞群CD19+B細胞比例增高提示存在體液免疫紊亂有關。骨髓FCM和淋巴細胞亞群示CD8+T淋巴細胞表達增強或比例增高同時TCR基因重排陰性提示為反應性CD8+T細胞致病。在給予去“T”治療后獲部分緩解。研究發現ITP患者血液循環中CD8+T淋巴細胞體外可直接裂解血小板，經治療緩解后CD8+T淋巴細胞殺傷血小板的能力顯著減弱[8-10]，而CTX和嗎替麥考酚酯對T/B淋巴細胞均表現出較強的抑制作用，減少了對血小板和紅細胞的破壞。Moyo等[11]報道大劑量CTX治療9例復發AIHA患者，6例獲得完全緩解，分析與抑制CD8+T淋巴細胞有關。存在CD8+T淋巴細胞比例增高，與初診巨核細胞增生活躍不同的是巨核細胞增生減低，分析原因可能為：①對巨核細胞或巨核細胞的祖細胞的免疫學破壞；②細胞或體液免疫因素造成巨核細胞集落形成減少或缺失；③體內存在針對TPO或TPO受體的抗體[12]。鑒于患者骨髓巨核細胞增生低下，給予TPO受體激動劑艾曲波帕口服獲部分緩解。疑似B淋巴細胞增殖性疾病，淋巴結增強CT未發現腫大的淋巴結、肝脾不大。骨髓FCM檢測到4.6%單克隆B淋巴細胞，IgH基因重排陽性，考慮MBL繼發Evans綜合征，與其產生的異常抗體相關，傳統治療效果欠佳，給予小劑量利妥昔單抗100 mg靜滴，每周1次，4周后獲完全緩解。6例患者經個體化治療，PLT及HGB維持在安全水平，并發癥少，生活質量獲得改善。

總之，Evans綜合征多為基礎疾病繼發，存在復雜的免疫紊亂，易于復發，治療困難。在治療選擇上應依托免疫學和骨髓病理學等結果，采取個體化的治療，有望提高治療效果。